Imfinzi

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) IMFINZI (durvalumabe) em combinação com quimioterapia à base de platina como tratamento neoadjuvante, seguido de IMFINZI (durvalumabe) em monoterapia como tratamento adjuvante após a cirurgia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) ressecável (tumores ≥ 4 cm e/ou nódulo positivo) e sem mutações conhecidas no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou rearranjos da quinase do linfoma anaplásico (ALK).

IMFINZI (durvalumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) estágio III irressecável, cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação (QRT) à base de platina.

IMFINZI (durvalumabe), em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de adultos com CPNPC metastático sem mutações sensibilizantes do EGFR ou mutações positivas do ALK.

Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) IMFINZI (durvalumabe), em combinação com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extensivo (CPPC-EE).

IMFINZI (durvalumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado (CPPC-EL), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação (QRT) à base de platina.

Câncer do Trato Biliar (CTB) IMFINZI (durvalumabe), em combinação com quimioterapia à base de gencitabina mais cisplatina, é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer do trato biliar (CTB) localmente avançado ou metastático.

3

Câncer hepatocelular (CHC) IMFINZI (durvalumabe), em combinação com tremelimumabe, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular avançado ou irressecável.

Câncer de endométrio IMFINZI (durvalumabe) em combinação com paclitaxel e carboplatina, seguido de manutenção com:

• IMFINZI (durvalumabe) em monoterapia, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes

com câncer de endométrio avançado ou recorrente.

• IMFINZI (durvalumabe) em combinação com olaparibe, é indicado para o tratamento de primeira linha

de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente proficiente na expressão de enzimas de reparo (pMMR)

Câncer de Bexiga IMFINZI (durvalumabe) em combinação com quimioterapia à base de cisplatina como tratamento neoadjuvante, seguido de IMFINZI (durvalumabe) como tratamento adjuvante em monoterapia após cistectomia radical, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga músculo invasivo (CBMI).

IMFINZI (durvalumabe) em combinação com Bacillus Calmette-Guérin (BCG) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo (CBNMI) de alto risco, sem carcinoma in situ (CIS), que não receberam tratamento prévio ou recente (> 3 anos) com BCG.

Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (CG/CJGE) IMFINZI (durvalumabe) em combinação com quimioterapia FLOT (fluorouracil, leucovorina, oxaliplatina e docetaxel) como tratamento neoadjuvante e adjuvante, seguido de monoterapia adjuvante com IMFINZI, é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica ressecável.

Os principais resultados de eficácia por indicação terapêutica e estudo clínico conduzido estão listados a seguir.

Os resultados de eficácia completos, contendo descrição detalhada dos estudos, critérios de inclusão e exclusão, gráficos e tabelas, podem ser consultados na bula digital disponível na embalagem secundária do produto ou no

4

site da AstraZeneca do Brasil Ltda. Adicionalmente, os dados podem ser solicitados diretamente à equipe de Informações Médicas pelo e-mail info.med@astrazeneca.com ou pelo telefone 0800 014 5578.

Principais resultados de eficácia e ensaios clínicos por indicação terapêutica

• Indicação: Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) ressecável – Estudo AEGEAN

Nome do estudo: Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer (NCT03800134) Desfechos e Resultados resumidos: Desfechos primários: Sobrevida livre de eventos (EFS) e Resposta Patológica Completa (pCR). Principal desfecho secundário: Sobrevida Global (OS). o Resultados EFS: Número de eventos 33,9% vs 44,1%. Mediana (meses): NR (não-atingido) vs 30,0. Razão de Risco (HR)=0,69 (IC de 95%: 0,55 ; 0,88). o Resultados pCR: Número de pacientes com resposta: 63 vs. 16. Taxa de resposta 17,21% vs 4,28%; Diferença nas proporções: 12,96 (IC de 95%: 8,67 ; 17,57). o OS: HR=0,89 (IC de 95%: 0,70–1,14).

• Indicação: CPNPC estágio III irressecável – Estudo PACIFIC

Nome do estudo: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer (NCT02125461) Desfechos e Resultados resumidos: Desfechos primários: Sobrevida Global (OS) e Sobrevida Livre de Progressão (PFS). Principais desfechos secundários incluíram: Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). o Resultados OS, análise primária: Número de óbitos: 38% vs. 49%. Mediana: NA vs 28,7 meses. HR=0,68 (IC de 95%: 0,53 ; 0,87); p=0,00251. Resultados OS em 24 meses: 66,3% vs 55,6%. o Resultados PFS, análise primária: Número de pacientes com evento: 45% vs 66%. Mediana: 16,8 vs 5,6 meses. HR=0,52 (IC de 95%: 0,42 ; 0,65); p<0,0001. Resultados PFS em 18 meses: 44,2% vs 27,0%.

• Indicação: CPNPC metastático (1ª linha) – Estudo POSEIDON

Nome do estudo: Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study Desfechos e Resultados resumidos: Desfechos primários: Sobrevida Global (OS) e Sobrevida Livre de Progressão (PFS) para IMFINZI + quimioterapia à base de platina vs quimioterapia à base de platina isolada. Os desfechos secundários foram OS e PFS para IMFINZI + tremelimumabe + quimioterapia à base de platina vs quimioterapia à base de platina isolada.

5

o OS (IMFINZI+treme+quimioterapia vs quimioterapia): Número de mortes 74,3% vs 84.6%. Mediana: 14,0 vs 11,7 meses; HR=0,77 (IC de 95%: 0,650 ; 0,916); p=0,00304. o PFS (IMFINZI+treme+quimioterapia vs quimioterapia): Número de eventos 70,4% vs 76,6%. Mediana: 6,2 vs 4,8 meses. HR=0,72 (IC de 95%: 0,600–0,860); p=0,00031.

• Indicação: CPPC extensivo (1ª linha) – Estudo CASPIAN

Nome do estudo: Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (NCT03043872) Desfechos e Resultados resumidos: Desfecho primário: Sobrevida Global (OS). Desfecho secundário principal: Sobrevida Livre de Progressão (PFS). o Resultado OS: Número de mortes: 57,8% vs 67,3%. Mediana: 13,0 vs 10,3 meses. HR=0,73 (IC de 95% 0,591 ; 0,909); p=0,0047. o Resultado PFS: Número de eventos 84,3% vs 86,6%. Mediana: 5,1 vs 5,4 meses. HR=0,78 (IC de 95% 0,645; 0,936); p=0,0078.

• Indicação: Câncer de Pulmão de Pequenas Células (CPPC) limitado (estágio I–III) – Estudo ADRIATIC

Nome do estudo: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer (NCT03703297) Desfechos e Resultados resumidos: Desfechos primários: Sobrevida Global (OS) e Sobrevida Livre de Progressão (PFS). Os desfechos secundários incluíram ORR. o Resultado OS: Número de mortes 43,6% vs. 54,9%. Mediana: 55,9 vs 33,4 meses (IC de 95%). HR=0,73 (IC de 95%: 0,569 ; 0,928); p=0,01042. OS em 36 meses: 56,5% vs. 47,6% o Resultado PFS: Número de eventos 52,7% vs. 63,5%. Mediana: 16,6 vs 9,2 meses. HR=0,76 (IC de 95%: 0,606 ; 0,950); p=0,01608. PFS em 24 meses: 46,2% vs. 34,2%.

• Indicação: Câncer do trato biliar localmente avançado ou metastático – Estudo TOPAZ-1

Nome do estudo: Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer (NCT03875235) Desfechos e Resultados resumidos: Desfecho primário: Sobrevida Global (OS). Desfecho secundário principal: Sobrevida Livre de Progressão (PFS). o Resultado OS: Número de mortes: 58,1% vs 65,7%. Mediana: 12,8 vs 11,5 meses. HR=0,80 (IC de 95%: 0,66 ; 0,97) p=0,021. OS em 24 meses: 24,9% vs. 10,4%

6

o Resultado PFS: Número de eventos 80,9% vs. 86,3%. Mediana: 7,2 vs 5,7 meses. HR=0,75 (IC de 95%: 0,63 ; 0,89); p=0,001. PFS em 12 meses 16,0% vs 6,6%.

• Indicação: Carcinoma hepatocelular avançado ou irressecável – Estudo HIMALAYA

Nome do estudo: Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma (Phase III) (NCT03298451) Desfechos e Resultados resumidos: Desfecho primário: Sobrevida Global (OS). Desfechos secundários: Sobrevida Livre de Progressão (PFS), Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). o Resultados OS: Número de mortes: 66,7% vs 75,3%. Mediana: 16,4 vs 13,8 meses. HR=0,78 (IC de 95%: 0,66; 0,92); p=0,0035. OS aos 36 meses: 30,7% vs 20,2%. o Resultados PFS: Número de eventos: 85,2% vs 84,1%. Mediana: 3,78 vs 4,07 meses. HR=0,90 (IC de 95%: 0,77 ; 1,05); p=0,1625.

• Indicação: Carcinoma hepatocelular avançado ou irressecável – Estudo 22

Nome do estudo: Safety, efficacy, and pharmacodynamics of tremelimumab plus durvalumab for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: randomized expansion of a Phase I/II Study (NCT02519348) Desfechos e Resultados resumidos: Desfecho primário: Segurança e tolerabilidade. Os principais desfechos secundários foram Sobrevida global (OS), Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). o Resultados de OS: Número de mortes 65,3% vs 75,0%. Mediana: 17,05 vs 12,9 meses. OS aos 24 meses 38,3% vs 26,2%.

• Indicação: Câncer de endométrio avançado ou recorrente, em combinação com olaparibe ou em

monoterapia – Estudo DUO-E Nome do estudo: Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial (NCT04269200). Desfechos e Resultados resumidos: Desfecho primário: Sobrevida Livre de Progressão (PFS). Os desfechos secundários incluíram Sobrevida Global (OS), Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). o Resultado PFS (paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe): Número de eventos: 52,7% vs 71,8%. Mediana: 15,1 vs 9,6 meses. HR=0,55 (IC de 95%: 0,43; 0,69); p=<0,0001. PFS em 18 meses: 46,3% vs 21,7%. o Resultado PFS (paclitaxel e carboplatina + IMFINZI): Número de eventos: 58,4% vs 71,8%. Mediana: 10,2 vs 9,6 meses. HR=0,71 (IC de 95%: 0,57; 0,89). p= 0,003. PFS em 18 meses: 37,8% vs 21,7%.

7

• Indicação: Câncer de bexiga músculo-invasivo (CBMI) – Estudo NIAGARA

Nome do estudo: Perioperative Durvalumab with Neoadjuvant Chemotherapy in Muscle Invasive Bladder Cancer (NCT03732677) Desfechos e Resultados resumidos: Desfechos primários: Resposta Patológica Completa (pCR) e Sobrevida Livre de Eventos (EFS). Principal desfecho secundário: Sobrevida Global (OS). o Resultados de EFS: Número de eventos: 35,1% vs 46,4%. Mediana: NA vs 46,1 meses. HR=0,68 (IC de 95%: 0,56; 0,82); p: <0,0001. o Resultados de pCR: Número de pacientes com resposta: 199 vs 146. Taxa de resposta: 37,3% vs 27,5%; Razão de probabilidade: 1,60 (IC de 95%: 1,23; 2,09); p=0,0005; o Resultados OS: Número de eventos: 25,5% vs 31,9%. HR=0,75 (IC de 95%: 0,59 ; 0,93); p=0,0106. OS em 24 meses: 82,2% vs 75,2%.

• Indicação: Câncer de bexiga não músculo-invasivo (CBNMI) – Estudo POTOMAC

Nome do estudo: A Phase III Randomized, Open-Label, Multi-Center, Global Study of Durvalumab and Bacillus Calmette-Guerin (BCG) Administered as Combination Therapy Versus BCG Alone in High-Risk, BCG-Naïve Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer Patients (NCT03528694) Desfechos e Resultados resumidos: Desfechos primários: Sobrevida Livre de Doença (DFS). o Resultados de DFS: Número de eventos: 17,1% vs 29,5%. HR=0,56 (IC de 95%: 0,37; 0,84); p=0,0046.

• Indicação: Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (CG/CJGE) – Estudo

MATTERHORN

Nome do estudo: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase III Study of Neoadjuvant-Adjuvant Durvalumab and FLOT Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer (GC/GEJC) (NCT04592913) Desfechos e Resultados resumidos: Desfechos primários: Sobrevida Livre de Eventos (EFS). Principais desfechos secundários: Sobrevida Global (OS) e Taxa de Resposta Patológica Completa (pCR). o Resultados de EFS: Número de eventos: 35,2% vs 46%. Mediana: NR vs 32,8 meses. HR=0,71 (IC de 95%: 0,58; 0,86); p: <0,001. o Resultados OS: Número de mortes: 160 vs 192; HR=0,78 (IC de 95%: 0,63; 0,96); p=0,021. OS em 36 meses: 68,6% vs 61,9%.

8

o Resultados de pCR: Número de pacientes com resposta: 91 vs 34. Taxa de resposta: 19,2% vs 7,2%; Razão de probabilidade: 3,08 (IC de 95%: 2,0; 4,7); p<0,001

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A expressão da proteína do ligante-1 da morte celular programada (PD-L1) é uma resposta que ajuda os tumores a evitar sua detecção e eliminação pelo sistema imunológico. PD-L1 pode ser induzido por sinais inflamatórios (p.ex., IFN-gama) e pode ser expresso nas células tumorais e células imunes no microambiente tumoral. PD-L1 bloqueia a função citotóxica e a ativação da célula T através da interação com PD-1 e CD80 (B7.1). Ao se ligar aos seus receptores, PD-L1 reduz a atividade e a proliferação da célula T citotóxica, e a produção de citocinas inflamatórias.

IMFINZI é um anticorpo monoclonal 100% humano de alta afinidade (imunoglobulina G1 kappa [IgG1κ]) que bloqueia seletivamente a interação de PD-L1 com PD-1 e CD80 (B7.1) ao mesmo tempo em que deixa intacta a interação de PD-1/PD-L2. IMFINZI não induz citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (do inglês, ADCC). O bloqueio seletivo das interações PD-L1/PD-1 e PD-L1/CD80 aumenta a resposta imune antitumoral. Esta resposta antitumoral pode resultar na eliminação das células tumorais. Em estudos pré-clínicos, o bloqueio de PD-L1 levou ao aumento da ativação da célula T e à diminuição do tamanho do tumor.

A combinação de durvalumabe, um inibidor de PD-L1, e tremelimumabe, um inibidor de CTLA-4, funciona aumentando a ativação e função das células T antitumorais em vários estágios da resposta imune, maximizando a imunidade antitumoral. Em modelos de tumor singênico murino, o bloqueio duplo de PD-L1 e CTLA-4 resultou em atividade antitumoral aumentada.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de durvalumabe foi avaliada para IMFINZI como um agente isolado, em combinação com quimioterapia, em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina e em combinação com paclitaxel, carboplatina seguida de IMFINZI em combinação com olaparibe e em combinação com BCG.

9

A PK de IMFINZI como um agente único foi estudada em 2903 pacientes com doses variando de 0,1 mg/kg (0,01 vezes a dose recomendada aprovada) a 20 mg/kg (2 vezes a dose recomendada aprovada), administradas uma vez, a cada duas, três ou quatro semanas.

A exposição farmacocinética aumentou mais do que proporcionalmente à dose em doses menores que 3 mg/kg (0,3 vezes a dose recomendada aprovada) e proporcionalmente à dose em doses maiores ou iguais a 3 mg/kg a cada duas semanas. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 16 semanas.

A farmacocinética do durvalumabe é similar quando avaliada como um agente único, quando em combinação com quimioterapia, em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina, em combinação com tremelimumabe, ou em combinação com paclitaxel e carboplatina seguida de IMFINZI em combinação com olaparibe.

Distribuição

A média geométrica (% de coeficiente de variação [CV%]) do volume estacionário da distribuição (Vss) foi de

5,6 (18%) L.

Eliminação

A depuração de durvalumabe diminui ao longo do tempo, com uma redução máxima média (CV%) dos valores basais de aproximadamente 23% (57%), resultando em uma média geométrica (CV%) no estado estacionário (CLss) de 8,2 mL / h (39%) no dia 365; a diminuição no CLss não é considerada clinicamente relevante. A média geométrica da meia-vida terminal (CV%), baseada no CL basal foi de aproximadamente 18 (24%) dias.

Não há diferença clinicamente significativa entre a farmacocinética do durvalumabe como agente único e em combinação com quimioterapia.

Populações Especiais

Nenhum efeito clinicamente significante sobre a farmacocinética de durvalumabe foi encontrado a depender da idade (19-96 anos), peso corporal (31-149 kg), gênero, status positivo para anticorpo antidroga (ADA), níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, PD-L1 solúvel, tipo de tumor, raça, insuficiência renal leve

10

(depuração de creatinina (CLcr) 60 a 89 mL/min), insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (CLcr) 30 a 59 mL/min), insuficiência hepática leve (bilirrubina menor ou igual ao limite superior da normalidade (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) maior ou igual ao LSN ou bilirrubina maior que 1,0 a 1,5 vezes o LSN e qualquer AST), ou disfunção hepática moderada (bilirrubina maior que 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST) ou status ECOG/OMS.

O efeito da insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina maior que 3 vezes o LSN e qualquer AST) sobre a farmacocinética de durvalumabe é desconhecida.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade).

Dos 401 pacientes com CPNPC ressecável tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia no estudo AEGEAN, 209 (52%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 49 (12%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças gerais clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Dos 476 pacientes tratados com IMFINZI no estudo PACIFIC, 45% tinham 65 anos ou mais, enquanto 7,6% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens. O estudo PACIFIC não incluiu um número suficiente de pacientes com 75 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Dos 262 pacientes com CPPC-EL tratados com IMFINZI, 103 (39,3%) pacientes tinham 65 anos ou mais. Não houve diferenças gerais significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Dos 265 pacientes com CPPC-EE tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia, 101 (38%) tinham 65 anos ou mais. Não houve diferenças gerais clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

Dos 338 pacientes com CTB tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia, 158 (46,7%) pacientes tinham 65 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens.

11

Dos 389 pacientes com CHC tratados com IMFINZI, 130 (33,4%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 56 (14,4%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Dos 462 pacientes com CHC irressecável tratados com a administração única de tremelimumabe e durvalumabe em intervalos regulares (sigla em inglês STRIDE, de Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab), 173 (37,4%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 63 (13,6%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Das 238 pacientes randomizadas com câncer de endométrio tratadas com paclitaxel e carboplatina + IMFINZI, 116 (48,7%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 29 (12,2%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Das 239 pacientes randomizadas com câncer de endométrio tratadas com paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe, 104 (43,5%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 19 (7,9%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Dos 533 pacientes com CBMI tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia, 275 (51,6%) pacientes tinham 65 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas em termos de segurança ou eficácia entre pacientes ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.

Em pacientes com CPNPC metastático de primeira linha no estudo POSEIDON, foram relatadas algumas diferenças na segurança entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes mais jovens. Os dados de segurança de pacientes com 75 anos de idade ou mais estão limitados a um total de 74 pacientes. Houve uma frequência maior de reações adversas graves e taxa de descontinuação de qualquer tratamento do estudo devido a reações adversas em 35 pacientes com 75 anos de idade ou mais tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina (45,7% e 28,6%, respectivamente) em relação a 39 pacientes com 75 anos ou mais que receberam apenas quimioterapia à base de platina (35,9% e 20,5%, respectivamente).

Dos 336 pacientes com CBNMI tratados com IMFINZI em combinação com indução e manutenção com BCG no estudo POTOMAC, 215 (64,0%) tinham 65 anos ou mais, e 72 (21,4%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes em segurança ou eficácia entre os pacientes com 65 anos ou mais e os adultos mais jovens, assim como não foram observadas diferenças significativas em segurança nos pacientes com 75 anos ou mais em comparação àqueles com <75 anos.

12

Dos 475 pacientes com CG/CJGE ressecável tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia FLOT como tratamento neoadjuvante e adjuvante, e posteriormente como monoterapia adjuvante com IMFINZI no estudo MATTERHORN, 184 (38,7%) pacientes tinham 65 anos ou mais e 37 (7,8%) pacientes tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.

Dados pré-clínicos de segurança

Carcinogênese, mutagênese e redução da fertilidade

O potencial carcinogênico e genotóxico de durvalumabe não foi avaliado.

Estudos de fertilidade animal não foram realizados com IMFINZI. Em estudos de toxicologia de dose repetida com IMFINZI em macacos cynomolgus sexualmente maduros de até 3 meses de duração, não houve efeitos notáveis sobre os órgãos reprodutores masculinos e femininos.

Toxicologia Reprodutiva

Conforme descrito na literatura, a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel central na preservação da gravidez ao manter a tolerância imunológica materna ao feto, e em modelos de gravidez em camundongo alogênico a interrupção da sinalização PD-L1 mostrou resultar em um aumento na perda fetal (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gravidez).

Toxicologia e/ou farmacologia animal

Em modelos animais, a inibição da sinalização PD-L1/PD-1 aumentou a gravidade de algumas infecções e reforçou respostas inflamatórias. Os camundongos deficientes em PD-1 infectados com M. tuberculosis exibiram uma diminuição acentuada da sobrevida em comparação com controles de tipo selvagem, o que se correlaciona com o aumento da proliferação bacteriana e respostas inflamatórias nesses animais. Os camundongos deficientes em PD-L1 e PD-1 também mostraram diminuição da sobrevida após a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica.

Imunogenicidade

13

Como ocorre com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade. A imunogenicidade do IMFINZI como monoterapia baseia-se em dados agrupados de 3.511 pacientes que foram tratados com IMFINZI 10 mg/kg a cada 2 semanas, 20 mg/kg a cada 4 semanas ou 1.500 mg a cada 4 semanas e avaliados quanto à presença de anticorpos antidroga (ADAs). Um total de 2,6% dos pacientes avaliados (93/3511) testou positivo para ADAs emergentes ao tratamento. Anticorpos neutralizantes (nAb) contra o durvalumabe foram detectados em 0,5% (19/3511) dos pacientes. A presença de ADAs não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética ou a segurança. Não há um número suficiente de pacientes para determinar o impacto dos ADAs sobre a eficácia.

Em vários estudos de fase III, entre pacientes tratados com IMFINZI em combinação com outros agentes terapêuticos, de 0% a 10,1% dos pacientes desenvolveram ADAs emergentes ao tratamento. Anticorpos neutralizantes contra o durvalumabe foram detectados em 0% a 1,7% dos pacientes tratados com IMFINZI em combinação com outros agentes terapêuticos. A presença de ADAs não teve efeito aparente sobre a farmacocinética ou a segurança.

Os resultados dos testes de imunogenicidade são altamente dependentes de vários fatores, incluindo sensibilidade e especificidade do teste, metodologia empregada, manipulação das amostras, momento da coleta, uso concomitante de medicamentos e doença de base.

Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos contra IMFINZI com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser inadequada.

Não há contraindicações para IMFINZI.

Consulte a seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR, Tabela 2 para recomendações de modificações do tratamento.

14

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve ser realizada uma avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras etiologias. Com base na gravidade da reação adversa, IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe deve ser suspenso ou descontinuado permanentemente. Deve ser iniciado tratamento com corticosteroides ou terapia endócrina. Para eventos que necessitem de tratamento com corticosteroides, e após melhoria para Grau ≤ 1, a redução gradual dos corticosteroides deve ser iniciada e mantida durante pelo menos 1 mês. Considere aumentar a dose de corticosteroides e/ou usar imunossupressores sistêmicos adicionais se houver agravamento ou não houver melhora.

Pneumonite Imunomediada

Pneumonite imunomediada ou doença intersticial pulmonar, definidas pela necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreram em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÔES ADVERSAS). Os pacientes devem ser acompanhados quanto a sinais e sintomas de pneumonite. A suspeita de pneumonite deve ser confirmada com imagem radiográfica e exclusão de outras etiologias infecciosas e relacionadas à doença e então tratada conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Para eventos de Grau 2, uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciada seguida de redução gradual. Para eventos de Grau 3 ou 4, uma dose inicial de 2 a 4 mg/kg/dia de metilprednisolona ou equivalente deve ser iniciada seguida de redução gradual.

Pneumonite e pneumonite por radiação

Pneumonite por radiação é frequentemente observada em pacientes recebendo terapia radioativa para o pulmão e a manifestação clínica de pneumonite e pneumonite por radiação é muito similar. No estudo PACIFIC, em pacientes que concluíram o tratamento com quimiorradiação simultânea entre 1 e 42 dias antes do início do tratamento do estudo, pneumonite e pneumonite por radiação ocorreu em pacientes que receberam IMFINZI. Pneumonite ou pneumonite por radiação ocorreu em 161 (33,9%) pacientes no grupo tratado com IMFINZI e em 58 (24,8%) pacientes no grupo placebo, incluindo Grau 3 em 16 (3,4%) pacientes do grupo tratado com IMFINZI versus 7 (3%) pacientes do grupo placebo e Grau 5 em 5 (1,1%) pacientes tratados com IMFINZI versus 7 (1,7%) pacientes com placebo. O tempo médio para início da pneumonite no grupo tratado com IMFINZI foi de 55 dias (intervalo: 1 dia a 406 dias) versus 55 dias (intervalo: 1 dia a 255 dias) no grupo placebo.

15

No estudo AEGEAN, entre os pacientes que receberam radioterapia pós-operatória (PORT), pneumonite e pneumonite por radiação ocorreram em 10 (33,3%) pacientes no grupo tratado com IMFINZI e em 3 (11,1%) pacientes no grupo placebo, incluindo 2 pacientes com grau máximo 3 (6,7%) no grupo tratado com IMFINZI.

No estudo ADRIATIC, em pacientes que concluíram o tratamento com quimiorradiação dentro de 1 a 42 dias antes do início do tratamento do estudo, pneumonite ou pneumonite por radiação ocorreram em 100 (38,2%) pacientes no grupo tratado com IMFINZI e em 80 (30,2%) pacientes no grupo placebo, incluindo Grau 3 em 8 (3,1%) pacientes do grupo tratado com IMFINZI versus 6 (2,3%) pacientes do grupo placebo, e Grau 5 em 1 (0,4%) paciente tratado com IMFINZI versus 0 paciente com placebo.

Hepatite Imunomediada

Hepatite imunomediada, definida pela necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos testes hepáticos antes e periodicamente durante o tratamento com IMFINZI. Os pacientes com hepatite imunomediada devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual para todos os graus.

Colite Imunomediada

Colite ou diarreia imunomediada, definida pela necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Perfuração intestinal e perfuração do intestino grosso foram relatadas em pacientes recebendo IMFINZI em combinação com tremelimumabe. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de diarreia, colite ou perfuração intestinal e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual para os Graus 2 a 4. Consulte um cirurgião imediatamente se houver suspeita de perfuração intestinal de qualquer grau.

16

Endocrinopatias Imunomediadas

Hipotireoidismo/hipertireoidismo/tireoidite imunomediados

Hipotireoidismo, hipertireoidismo ou tireoidite imunomediados ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ter a função tireoidiana monitorada antes e periodicamente durante o tratamento com IMFINZI e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Para hipotireoidismo imunomediado, inicie a reposição hormonal da tireoide conforme indicado clinicamente para os Graus 2 a 4. Para hipertireoidismo e tireoidite imunomediados, o manejo sintomático pode ser implementado para os Graus 2 a 4.

Insuficiência Adrenal imunomediada

Insuficiência adrenal imunomediada ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser acompanhados quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal. Os pacientes com insuficiência adrenal sintomática devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual e de reposição hormonal conforme indicado clinicamente para os Graus 2 a 4.

Diabetes Mellitus Tipo 1 imunomediada

Diabetes mellitus tipo 1 imunomediada, que pode se manifestar com cetoacidose diabética, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser acompanhamentos quanto a sinais clínicos e sintomas clínicos de diabetes mellitus tipo 1. Os pacientes com diabetes mellitus tipo 1 sintomática devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Tratamento com insulina pode ser iniciado conforme indicado clinicamente para os Graus 2 a 4.

17

Hipofisite/hipopituitarismo imunomediados

Hipofisite ou hipopituitarismo imunomediados ocorreram em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser acompanhados quanto a sinais clínicos e sintomas de hipofisite ou hipopituitarismo. Os pacientes com hipofisite ou hipopituitarismo sintomáticos devem ser tratados conforme recomendado na seção

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2

mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual e de reposição hormonal conforme indicado clinicamente para os Graus 2 a 4.

Nefrite Imunomediada

Nefrite imunomediada, definida pela necessidade de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ter a função renal acompanhada antes e periodicamente durante o tratamento com IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguido de redução gradual para os Graus 2 a 4.

Reações dermatológicas imunomediadas

Erupção cutânea ou dermatite, incluindo penfigoide, definida pela necessidade de uso de corticosteroides sistêmicos e sem etiologia alternativa clara, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Emolientes tópicos e/ou corticosteroides tópicos podem ser adequados para tratar erupções cutâneas não esfoliativas leves a moderadas. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de erupção cutânea ou dermatite e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual para eventos de Grau 2 por mais de uma semana ou de Grau 3 e 4.

Dermatite esfoliativa, incluindo síndrome de Stevens Johnson (SJS), erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrólise epidérmica tóxica (NET), ocorreu com anticorpos bloqueadores de PD-1/L-1.

18

Suspender ou descontinuar permanentemente IMFINZI dependendo da gravidade (vide seção 8. POSOLOGIA

E MODO DE USAR).

Miocardite imunomediada

Miocardite imunomediada, que pode ser fatal, ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de miocardite imunomediada e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 2 a 4 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguida de redução gradual para os Graus 2 a 4. Se não houver melhora dentro de 2 a 3 dias apesar do corticosteroide, inicie imediatamente terapia imunossupressora adicional. Após resolução (Grau 0), redução gradual dos corticosteroides deve ser iniciada e continuada por ao menos um mês.

Pancreatite imunomediada

Pancreatite imunomediada ocorreu em pacientes recebendo IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pancreatite imunomediada e tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para os Graus 2 a 4.

Outras Reações Adversas Imunomediadas

IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe pode causar reações adversas imunomediadas graves e fatais. Estas reações imunomediadas podem envolver qualquer sistema de órgãos. Embora as reações imunomediadas geralmente se manifestem durante o tratamento com IMFINZI, as reações adversas imunomediadas também podem se manifestar após a descontinuação de IMFINZI.

As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas ocorreram com uma incidência inferior a 1% cada em pacientes que receberam IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia, ou foram relatados com o uso de outros anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Corticosteroides devem ser administrados em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução gradual para os Graus 2 a 4.

19

Cardíaco/vascular: miocardite, pericardite, vasculite.

Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e desmielinização, síndrome miastênica/miastenia gravis (incluindo exacerbação), síndrome de Guillain-Barré, paresia nervosa, neuropatia autoimune.

Ocular: uveíte, irite e outras toxicidades inflamatórias oculares podem ocorrer. Alguns casos podem estar associados ao descolamento de retina. Vários graus de deficiência visual, incluindo cegueira podem ocorrer. Se a uveíte ocorrer em combinação com outras reações adversas imunomediadas, considere uma síndrome do tipo Vogt-Koyanagi-Harada, pois isso pode exigir tratamento com esteróides sistêmicos para reduzir o risco de perda permanente da visão.

Gastrointestinal: pancreatite incluindo aumento dos níveis séricos de amilase e lipase, gastrite, duodenite.

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos: miosite/polimiosite, rabdomiólise e sequelas associadas, incluindo insuficiência renal, artrite, polimialgia reumática.

Endócrino: hipoparatireoidismo

Outros (hematológicos/imunes): anemia hemolítica, anemia aplástica, linfohistiocitose hemofagocítica, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, linfadenite necrosante histiocítica (linfadenite de Kikuchi), sarcoidose, trombocitopenia imune, rejeição de transplante de órgão sólido.

Infecção

IMFINZI pode causar infecções graves, incluindo casos fatais.

Os pacientes devem ser acompanhados quanto aos sinais e sintomas de infecção. No caso de infecções de Grau 3 ou superiores, os pacientes devem ser tratados conforme recomendado na seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.

20

Reações Relacionadas à Infusão

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão. Reações graves relacionadas à infusão foram reportadas em pacientes recebendo IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe ou em combinação com quimioterapia (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Para eventos de Grau 1 ou 2, medicações para profilaxia de reações subsequentes à infusão podem ser consideradas. Para Grau 3 ou 4, gerencie as reações graves relacionadas à infusão de acordo com o protocolo institucional, diretrizes de prática clínica ou diretrizes das sociedades médicas apropriadas.

Precaução específica do tratamento

IMFINZI em combinação com olaparibe Aplasia pura de série vermelha (APSV) (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS) foi relatada quando olaparibe foi utilizado em associação com IMFINZI na fase de manutenção, após tratamento com IMFINZI em associação com paclitaxel e carboplatina. Se a APASV for confirmada, o tratamento com IMFINZI e olaparibe deve ser descontinuado.

Anemia hemolítica autoimune (AHAI) foi relatada quando olaparibe foi utilizado em combinação com IMFINZI na fase de manutenção, após tratamento com IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina. Se a AHAI for confirmada, o tratamento com IMFINZI e olaparibe deve ser descontinuado.

Precaução específica da doença CPNPC metastático Dados limitados estão disponíveis em pacientes idosos (≥ 75 anos) tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina (vide seções 9. REAÇÕES ADVERSAS e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Recomenda-se uma avaliação individual cuidadosa do potencial benefício/risco deste regime.

Efeitos sobre a capacidade para dirigir e usar máquinas

Com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é pouco provável que IMFINZI afete a capacidade para dirigir e usar máquinas. No entanto, se os pacientes apresentarem reações adversas que afetem sua capacidade de concentração e reação, eles devem ser aconselhados a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas.

21

Gravidez

Não há dados sobre o uso de IMFINZI em mulheres grávidas. Com base no seu mecanismo de ação, IMFINZI tem o potencial de afetar a manutenção da gravidez e pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida.

Nos estudos de reprodução em animais, a administração de IMFINZI em macacas cynomolgus prenhes a partir da confirmação da gestação até o parto resultou em aumento do parto prematuro, perda fetal e morte neonatal prematura (vide Dados em animais). A imunoglobulina humana G1 (IgG1) é conhecida por atravessar a barreira placentária; portanto, durvalumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. As mulheres grávidas devem ser informadas sobre o risco potencial para um feto.

Dados em animais

Conforme relatado na literatura, a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel central na preservação da gravidez, mantendo a tolerância imune materna ao feto. Nos modelos de gravidez alogênica em ratos, a interrupção da sinalização de PD-L1 mostrou resultar no aumento de perda fetal. Os efeitos de IMFINZI no desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram avaliados em estudos de reprodução em macacos cynomolgus. IMFINZI foi administrado a partir da confirmação da gravidez até o parto em níveis de exposição aproximadamente 6 a 20 vezes superiores aos observados na dose clínica recomendada de 10 mg/kg de durvalumabe (com base na AUC).

A administração de IMFINZI resultou em partos prematuros, perdas fetais (abortos e natimortos) e aumento das mortes neonatais. Durvalumabe foi detectado no soro infantil no Dia 1 pós-parto, indicando a presença de transferência placentária de durvalumabe. Com base no seu mecanismo de ação, a exposição fetal ao durvalumabe pode aumentar o risco de desenvolver distúrbios imunomediados ou alterar a resposta imune normal. Distúrbios imunomediados foram relatados em camundongos deficientes em PD-1.

Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

22

Lactação

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Resumo do risco

Não existem informações referentes à presença de durvalumabe no leite humano e os efeitos sobre o lactente, ou os efeitos na produção do leite. A IgG humana é excretada no leite humano. Durvalumabe esteve presente no leite de macacas cynomolgus em lactação e foi associado à morte neonatal prematura (vide Dados). Em função do potencial risco para os lactentes, aconselha-se que a mulher lactante não amamente durante o tratamento com IMFINZI e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Dados

Em macacos cynomolgus em lactação, durvalumabe esteve presente no leite materno em cerca de 0,15% das concentrações séricas maternas após a administração de IMFINZI a partir da confirmação da gravidez até o parto, em níveis de exposição aproximadamente 6 a 20 vezes superiores aos observados na dose clínica recomendada de 10 mg/kg de IMFINZI (com base na AUC). A administração de IMFINZI resultou em morte neonatal prematura.

Fertilidade

Mulheres

Com base no seu mecanismo de ação e em dados de estudos em animais, IMFINZI pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida (vide seção Gravidez). As mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a utilizar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento com IMFINZI e durante pelo menos 3 meses após a última dose de IMFINZI.

23

O durvalumabe é uma imunoglobulina e suas principais vias de eliminação são o catabolismo proteico através do sistema retículo-endotelial ou disposição mediada por alvo, portanto, não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa, uma vez que interações metabólicas medicamentosas não são esperadas. As interações farmacocinéticas medicamentosas do durvalumabe em combinação com outros agentes terapêuticos foram comparadas com a monoterapia com durvalumabe nos estudos CASPIAN, POSEIDON, HIMALAYA e DUO-E; não foram identificadas interações farmacocinéticas medicamentosas clinicamente significativas.

IMFINZI deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar. Manter o frasco dentro da embalagem original para proteger da luz.

IMFINZI tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

IMFINZI apresenta-se como um frasco de dose única que não contém conservante e não deve ser armazenado depois que o lacre do frasco for perfurado ou depois que o frasco for aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo da solução para infusão

IMFINZI não contém conservante. Administre a solução para infusão imediatamente após a preparação. Se a solução para infusão não for administrada imediatamente, e ela precisar ser armazenada, o tempo total desde a punção do frasco até o início da administração não deve exceder 28 dias em 2°C a 8°C ou 12 horas, quando armazenado à temperatura até 25ºC.

IMFINZI é uma solução estéril, livre de conservantes, clara a opalescente, incolor a ligeiramente amarela, isenta de partícula solúveis.

24

IMFINZI 10 mL é um concentrado em um frasco de vidro Tipo 1 de 10 mL com uma tampa de borracha (elastomérica) e um lacre de alumínio branco destacável que contém 500 mg de durvalumabe. Embalagem contendo 1 frasco.

IMFINZI 2,4 mL é um concentrado em um frasco de vidro Tipo 1 de 10 mL com uma tampa de borracha (elastomérica) e lacre de alumínio cinza destacável que contém 120 mg de durvalumabe. Embalagem contendo 1 frasco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

Administração por via intravenosa.

Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração, consulte a seção sobre INSTRUÇÕES

PARA USO, MANUSEIO E DESCARTE.

IMFINZI em combinação com quimioterapia Para CPNPC, CPPC-EE, CTB, CBMI, câncer de endométrio e CG/CJGE ressecável, quando IMFINZI é administrado em combinação com quimioterapia, administre IMFINZI antes da quimioterapia no mesmo dia.

IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina Quando IMFINZI é administrado em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina, o tremelimumabe é administrado primeiro, seguido por IMFINZI e depois quimioterapia à base de platina no mesmo dia da administração.

Quando IMFINZI é administrado em combinação com uma quinta dose de tremelimumabe e terapia de manutenção com pemetrexede na semana 16, o tremelimumabe é administrado primeiro, seguido por IMFINZI e depois pela terapia de manutenção com pemetrexede no mesmo dia da administração.

25

IMFINZI, tremelimumabe e quimioterapia à base de platina são administrados como infusões intravenosas separadas. IMFINZI e tremelimumabe são administrados durante 1 hora cada. Para quimioterapia à base de platina, consulte a bula do produto para obter informações de administração. Para terapia de manutenção com pemetrexede, consulte a bula do produto para obter informações de administração. Devem ser utilizadas bolsas de infusão e filtros separados para cada infusão.

Durante o ciclo 1, o tremelimumabe deve ser seguido por IMFINZI, começando aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o final da infusão de tremelimumabe. A infusão de quimioterapia à base de platina deve começar aproximadamente 1 hora (máximo 2 horas) após o término da infusão de IMFINZI. Se não houver preocupações clinicamente significativas durante o ciclo 1, então, a critério do médico, os ciclos subsequentes de IMFINZI podem ser administrados imediatamente após o tremelimumabe e o período entre o final da infusão de IMFINZI e o início da quimioterapia pode ser reduzido para 30 minutos.

IMFINZI em combinação com tremelimumabe Para CHC, quando IMFINZI é administrado em combinação com tremelimumabe, administre tremelimumabe antes de IMFINZI no mesmo dia. IMFINZI e tremelimumabe são administrados como infusões intravenosas separadas. Consulte a bula do produto, para obter informações sobre dosagem de tremelimumabe.

IMFINZI em combinação com BCG Para CBNMI, se o IMFINZI for administrado no mesmo dia que o BCG, administre primeiro o IMFINZI, seguido da administração intravesical do BCG.

Posologia

As dosagens recomendadas para IMFINZI dependem da indicação e são apresentadas na Tabela 1.

IMFINZI é administrado como uma infusão intravenosa durante 1 hora.

Quando IMFINZI for administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, consulte a bula desses produtos para obter informações de administração.

26

Tabela 1. Dosagens recomendadas de IMFINZI

Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento

Monoterapia Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg em combinação com quimioterapiaa,f a cada 3 semanas por até 4 ciclos antes da cirurgia, Fase neoadjuvante: até seguido por monoterapia de 1500 mg a progressão da doença que cada 4 semanas por até 12 ciclos após impeça a cirurgia definitiva ou

Câncer de pulmão não a cirurgia. toxicidade inaceitável.

pequenas células

(CPNPC) ressecável Pacientes com peso corporal igual ou Fase adjuvante: até a recidiva,

inferior a 30 kg: 20 mg/kg em toxicidade inaceitável, ou um combinação com quimioterapia a cada máximo de 12 ciclos após a 3 semanas (21 dias) antes da cirurgia, cirurgia. seguida de monoterapia de 20 mg/kg a cada 4 semanas após a cirurgia até que o peso aumente para mais de 30 kg. Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 10 mg/kg a cada 2 semanas ou 1500 mg a cada 4 semanas. Câncer de pulmão não Por um ano ou até a progressão

pequenas células da doença ou toxicidade

Pacientes com peso corporal igual ou (CPNPC) irressecável inaceitávela. inferior a 30 kg: 10 mg/kg a cada 2 semanas ou 20 mg/kg a cada 4 semanas como monoterapia, até que atinjam um peso superior a 30 kg.

27

Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento

Pacientes com peso corporal superior Câncer de pulmão a 30 kg: 1500 mg a cada 4 semanas. Até que haja progressão da de pequenas doença ou toxicidade células em estágio Pacientes com peso corporal igual ou inaceitável, ou por no máximo limitado (CPPC-inferior a 30 kg: 20 mg/kg a cada 4 24 meses. EL) semanas como monoterapia, até que atinjam um peso superior a 30 kg. Terapia em combinação Durante quimioterapia à base de platina: Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg em combinação com tremelimumabe 75 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos (12 semanas).

Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg devem receber uma posologia baseada no peso, Câncer de pulmão de Até que haja progressão da equivalente a 20 mg/kg de IMFINZI não pequenas células doença ou toxicidade até que atinjam um peso superior a 30 (CPNPC) metastático inaceitável. kg. Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 34 kg devem receber posologia baseada no peso, equivalente a 1 mg/kg de tremelimumabe até que atinjam um peso superior a 34 kg.

Após quimioterapia à base de platina:

Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia e terapia de

28

Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento

manutenção com pemetrexedeb a cada 4 semanas.

Pacientes com peso corporal igual ou inferior a 30 kg devem receber uma posologia baseada no peso, equivalente a 20 mg/kg de IMFINZI até que atinjam um peso superior a 30 kg.

Uma quinta dose de 75 mgde tremelimumabe c,d deve ser administrada na semana 16 junto de IMFINZI. Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos, seguido de 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia. Câncer de pulmão de Até que haja progressão da pequenas células em Pacientes com peso corporal igual ou doença ou toxicidade estágio extensivo inferior a 30 kg: 20 mg/kg em inaceitável. (CPPC-EE) combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos, seguido de 20 mg/kg a cada 4 semanas, como monoterapia, até que atinjam um peso superior a 30 kg. Pacientes com peso corporal igual ou superior a 30 kg: 1500 mg em Até que haja progressão da

Câncer do Trato combinação com quimioterapia a cada

doença ou toxicidade Biliar (CTB) 3 semanas (21 dias) até 8 ciclos inaceitável. seguidos de 1.500 mg a cada 4 semanas como monoterapia.

29

Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento

Pacientes com peso corporal inferior a 30 kg: 20 mg/kg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) até 8 ciclos seguidos de 20 mg/kg a cada 4 semanas como monoterapia, até que atinjam um peso superior a 30 kg. Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 300 mg de tremelimumabe como uma dose única de início em combinação com IMFINZI 1500 mg no Ciclo 1/Dia 1, seguidos por monoterapia com IMFINZI a cada 4 semanas. Enquanto for observado Câncer hepatocelular benefício clínico ou até (CHC) Pacientes com peso corporal de 30 kg toxicidade inaceitável. ou menos: 4 mg/kg de tremelimumabe como uma dose única de início em combinação com IMFINZI 20 mg/kg no Ciclo 1/Dia 1, seguidos por monoterapia com IMFINZI a cada 4 semanas. Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: IMFINZI 1120 mg em combinação com paclitaxel e carboplatina a cada 3 semanas (21 Até que haja progressão da dias) por um mínimo de 4 e até 6 Câncer de endométrio doença ou toxicidade ciclos, seguido de manutenção com inaceitável. IMFINZI 1500 mg a cada 4 semanas em monoterapia ou em combinação com olaparibe 300 mg duas vezes ao dia.

30

Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento

Pacientes com peso corporal de 30 kg ou menos: IMFINZI 1120 mg em combinação com paclitaxel e carboplatina a cada 3 semanas (21 dias) por um mínimo de 4 e até 6 ciclos, seguido de manutenção com IMFINZI 20 mg/kg a cada 4 semanas em monoterapia ou em combinação com olaparibe 300 mg duas vezes ao dia, até que atinjam um peso superior a 30 kg. Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg em combinação com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos antes da cirurgia, seguido de 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia por até 8 ciclos Até progressão da doença que após a cirurgia.

Câncer de bexiga impeça a cirurgia definitiva,

músculo invasivo recorrência, toxicidade

Pacientes com peso corporal de 30 kg (CBMI) inaceitável ou um máximo de 8 ou menos: 20 mg/kg em combinação ciclos após a cirurgia. com quimioterapia a cada 3 semanas (21 dias) por 4 ciclos antes da cirurgia, seguidos de 20 mg/kg a cada 4 semanas como monoterapia por até 8 ciclos após a cirurgia, até que atinjam um peso superior a 30 kg.

Câncer de bexiga não Pacientes com peso corporal superior Até a recorrência da doença de

músculo-invasivo a 30 kg: 1500 mg a cada 4 semanas alto risco, progressão da doença,

(CBNMI) por 13 ciclos, em combinação com toxicidade inaceitável ou o

indução e manutenção com BCG. máximo de 13 ciclos.

31

Indicação Dose recomendada de IMFINZI Duração do tratamento

Pacientes com peso corporal de 30kg ou menos: 20 mg/kg a cada 4 semanas, em combinação com indução e manutenção com BCG, até que atinjam um peso superior a 30 kg. Pacientes com peso corporal superior a 30 kg: 1500 mg em combinação com quimioterapia FLOT a cada 4 semanas por até 2 ciclos antes da cirurgia, seguido de 1500 mg, com quimioterapia FLOT, a cada 4 semanas por até 2 ciclos e então como Fase neoadjuvante: até a monoterapia de 1500 mg a cada 4 progressão da doença que semanas por até 10 ciclos, por um total Adenocarcinoma impeça a cirurgia definitiva ou de até 12 ciclos após a cirurgia. gástrico ou da junção toxicidade inaceitável. gastroesofágica Pacientes com peso corporal de 30 kg (CG/CJGE) Fase adjuvante: até a progressão ou menos: 20 mg/kg mg em ou recorrência, toxicidade combinação com quimioterapia FLOT inaceitável ou um máximo de 12 a cada 4 semanas por até 2 ciclos antes ciclos após a cirurgia. da cirurgia, seguido de 20 mg/kg, com quimioterapia FLOT, a cada 4 semanas por até 2 ciclos e então como monoterapia de 20 mg/kg a cada 4 semanas por 10 ciclos, por um total de até 12 ciclos após a cirurgia, até que atinjam um peso superior a 30 kg. a Para maiores detalhes sobre a administração de IMFINZI no estudo clínico que dá suporte ao registro, vide seção 2. RESULTADOS

DE EFICÁCIA.

b Considere a administração de manutenção de pemetrexede para pacientes com tumor não-escamoso que tenham recebido tratamento com

pemetrexede e carboplatina/cisplatina durante o estágio de quimioterapia à base de platina. c Em caso de atraso de dose, a quinta dose de tremelimumabe pode ser administrada após a semana 16, junto com IMFINZI.

d Se o paciente tiver recebido menos de 4 ciclos de quimioterapia à base de platina, os ciclos remanescentes de tremelimumabe (até o

máximo de 5), junto com IMFINZI, devem ser administrados durante a fase pós-quimioterapia à base de platina.

32

e Quando IMFINZI for administrado em combinação com quimioterapia, consulte a bula do profissional de saúde do agente quimioterápico apropriado para obter informações sobre a dosagem.

Não é recomendada nenhuma redução ou escalonamento de dose para IMFINZI. Com base na gravidade da reação adversa, IMFINZI e/ou tremelimumabe deve ser suspenso e devem ser administrados corticosteroides (vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Após suspensão, IMFINZI e/ou tremelimumabe pode ser reiniciado dentro de 12 semanas se as reações adversas melhorarem para Grau ≤ 1 e a dose de corticosteroide tiver sido reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. IMFINZI e tremelimumabe devem ser descontinuados permanentemente para reações adversas imunomediadas recorrentes de Grau 3 (graves) e para quaisquer reações adversas imunomediadas de Grau 4 (com risco de vida), exceto para endocrinopatias que são controladas com terapêutica hormonal de substituição.

As reações adversas imunomediadas que requerem tratamento específico estão resumidas na Tabela 2.

Consulte a seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para recomendações de manejo e informações adicionais de acompanhamento e avaliação.

Tabela 2. Modificações de dose para IMFINZI ou IMFINZI em combinação com tremelimumabe

33

(ver seção 5. ADVERTÊNCIAS Gravidadea Modificação no tratamento

E PRECAUÇÕES)

Pneumonite Grau 2 Suspender a doseb

imunomediada/doença pulmonar Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente intersticial

ALT ou AST 3 a 5 vezes maior que o LSN ou Suspender a doseb bilirrubina total 1,5 a 3 vezes maior que o LSN

Suspender IMFINZIb e Hepatite imunomediada ALT ou AST 5 a 10 vezes maior descontinuar tremelimumabe que o LSN permanentemente (quando apropriado) ALT ou AST maior que 3 vezes LSN e bilirrubina total maior que 2 vezes o LSNc Descontinuar permanentemente ALT ou AST maior que 10 vezes o LSN OU bilirrubina total maior que 3 vezes o LSN

ALT ou AST 2,5 a 5 vezes maior que o VLB e menor ou igual 20 Suspender a doseb vezes o LSN

ALT ou AST 5 a 7 vezes maior que o VLB e menor ou Hepatite imunomediadas em CHC igual 20 vezes o LSN, OU ALT

(ou envolvimento tumoral ou AST concomitantes maior que Suspender IMFINZIb e

secundário do fígado com valores 2,5 a 5 vezes o VLB e menor ou descontinuar permanentemente

basais anormais)d tremelimumabe igual 20 vezes o LSN e bilirrubina total maior que 1,5 a 2 vezes o LSNc ALT ou AST maior que 7 vezes o VLB ou menor que 20 vezes o LSN, o que ocorrer primeiro OU Descontinuar permanentemente bilirrubina maior que 3 vezes o LSN Grau 2 Suspender a doseb Grau 3 para IMFINZI em Suspender a doseb monoterapia Colite ou diarreia imunomediada Grau 3 para IMFINZI + Descontinuar permanentemente tremelimumabe tremelimumabed Grau 4 Descontinuar permanentemente

34

Perfuração intestinalf Qualquer grau Descontinuar permanentemente

Hipertireoidismo imunomediado, Suspender a dose até clinicamente Grau 2-4 Tireoidite imunomediada estável

Hipotireoidismo imunomediado Grau 2-4 Sem mudanças

Insuficiência adrenal imunomediada ou Suspender a dose até clinicamente hipofisite/hipopituitarismo Grau 2-4 estável imunomediados

Diabetes mellitus tipo 1 Grau 2-4 Sem mudanças imunomediada

Grau 2 com creatinina sérica maior que 1,5 até 3 vezes o LSN Suspender a doseb ou o basal

Nefrite imunomediada Grau 3 com creatinina sérica maior que 3 vezes o basal ou maior que 3, mas menor que 6 Descontinuar permanentemente vezes o LSN; Grau 4 com creatinina sérica maior que 6 vezes o LSN

Grau 2 por mais de 1 semana ou Erupção cutânea ou dermatite Suspender a doseb Grau 3 imunomediada (incluindo penfigoide) Grau 4 Descontinuar permanentemente

35

Suspeita de Síndrome de Stevens Johnson, Necrólise Epidérmica Suspender a doseh Tóxica, ou Erupção Cutânea com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos Condições Dermatológicas Esfoliativas

Confirmação de Síndrome de Stevens Johnson, Necrólise Epidérmica Tóxica, ou Erupção Descontinuar permanentemente Cutânea com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos Suspender a dose até clinicamente Infecção Grau 3 ou 4 estável

Miocardite imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente

Miosite/ polimiosite/ rabdomiólise Grau 2 ou 3 Suspender a doseb,g,j

imunomediadas Grau 4 Descontinuar permanentemente Interromper ou reduzir a Grau 1 ou 2 velocidade de infusão

Reações relacionadas à infusão Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente

Encefalite imunomediadai Grau 2-4 Descontinuar permanentemente

Miastenia gravis imunomediada Grau 2-4 Descontinuar permanentemente

Mielite transversa imunomediada Qualquer grau Descontinuar permanentemente

Grau 2 Suspender a dose

Meningite imunomediada

Grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente

36

Síndrome de Guillain-Barré

Grau 2-4 Descontinuar permanentemente imunomediada

Outras reações adversas Grau 2 ou 3 Suspender a doseb

imunomediadash Grau 4 Descontinuar permanentemente Descontinuar dose até Grau ≤ 1 ou

Reações adversas não- Grau 2 e 3

retorno na linha de base imunomediadas Grau 4 Descontinuar permanentementej a Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos, versão 4.03. ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase;

LSN: limite superior da normalidade; VLB: valor da linha de base b Após a suspensão, IMFINZI e/ou tremelimumabe pode ser retomado dentro de 12 semanas, se os eventos adversos melhorarem para

Grau ≤ 1 e a dose de corticosteroide tiver sido reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. IMFINZI e/ou tremelimumabe deve ser descontinuado permanentemente em caso de reações de Grau 3 recorrentes, conforme aplicável. c Para pacientes com causa alternativa, siga as recomendações para aumentos de AST ou ALT sem elevações concomitantes de bilirrubina.

d Se AST e ALT forem menores ou iguais ao LSN na linha de base em pacientes com envolvimento hepático, suspender ou descontinuar

permanentemente durvalumabe com base nas recomendações para hepatite sem envolvimento hepático. e Descontinue tremelimumabe permanentemente em caso de Grau 3; porém, o tratamento com durvalumabe pode ser retomado após o

evento estar resolvido f Reação adversa está associada apenas a IMFINZI em combinação com tremelimumabe

g Descontinue IMFINZI permanentemente se a reação adversa não for resolvida para Grau ≤ 1 dentro de 30 dias ou se houver sinais de

insuficiência respiratória. h Inclui trombocitopenia imune, pancreatite, artrite imunomediada e uveíte.

i Em pacientes com resolução total ou parcial (Grau 0 a 1), retome IMFINZI após redução gradual do corticosteroide. Interrompa

permanentemente se não houver resolução completa ou parcial dentro de 12 semanas após o início dos corticosteroides ou se houver incapacidade de reduzir a dose de corticosteroide para 10 mg de prednisona ou menos por dia (ou equivalente) dentro de 12 semanas após o início dos corticosteroides. j Com exceção de anormalidades laboratoriais de Grau 4, sobre as quais a decisão de descontinuar deve basear-se nos sinais/sintomas

clínicos associados e na avaliação clínica.

Populações especiais de pacientes

Considerando a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMFINZI com base na idade do paciente, peso corporal, gênero e raça (ver seção PROPRIEDADES

FARMACOCINÉTICAS).

Pediatria e adolescentes

37

A segurança e a eficácia de IMFINZI não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Idosos (≥65 anos)

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (≥65 anos de idade) (ver seções PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS e PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Insuficiência renal

Não é recomendado ajuste de dose de IMFINZI em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Os dados de pacientes com comprometimento renal grave são muito limitados para tirar conclusões sobre esta população (ver seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Insuficiência hepática

Com base na análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para IMFINZI em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. IMFINZI não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (ver seção PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Instruções para uso, manuseio e descarte

Preparação da solução

IMFINZI é fornecido como um frasco de dose única e não contém conservantes. A técnica asséptica deve ser observada.

• Inspecione o medicamento visualmente para presença de materiais particulados e descoloração. IMFINZI é

uma solução clara a opalescente, incolor a ligeiramente amarela. Descartar o frasco se a solução estiver turva, descolorida ou se forem observadas partículas visíveis. Não agite o frasco.

• Retire o volume necessário do(s) frasco(s) de IMFINZI e transfira para uma bolsa intravenosa (IV) que

contenha Cloreto de Sódio a 0,9% para Injeção, ou Dextrose a 5% para Injeção. Misture a solução diluída por inversão suave. A concentração final da solução diluída deve estar entre 1 mg/mL e 15 mg/mL. Não congele ou agite a solução.

• Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas.

38

• Não reintroduza o frasco após a retirada do medicamento; administrar apenas uma dose por frasco.

• Descartar qualquer parte não utilizada deixada no frasco.

Administração

• Administrar a solução para infusão por via intravenosa durante 60 minutos, através de um acesso intravenoso

que contenha um filtro em linha estéril, com baixa ligação à proteína, de 0,2 ou 0,22 micra.

• Não co-administrar outros medicamentos através do mesmo acesso para infusão.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais. Incompatibilidades

Nenhuma incompatibilidade foi observada entre IMFINZI e cloreto de sódio 9 g/L (0,9%) ou dextrose 50 g/L (5%) em bolsas IV de policloreto de vinila ou poliolefina.

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos exceto aqueles mencionados na seção

INSTRUÇÕES PARA USO, MANUSEIO E DESCARTE.

Não co-administrar com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

9.   REAÇÕES ADVERSAS
   

A segurança de IMFINZI como monoterapia é baseada em dados agrupados de 4642 pacientes de 15 estudos em vários tipos de tumores. As reações adversas mais frequentes foram tosse (18,1%), diarreia (15,1%) e reações dermatológicas (15,0%).

Lista tabulada de reações adversas

A Tabela abaixo lista a incidência das reações adversas no conjunto de dados combinados de segurança em monoterapia. As reações adversas ao medicamento (RAM) são listadas de acordo com o grupo sistêmico do MedDRA. Dentro de cada grupo sistêmico, as reações adversas são apresentadas em frequência decrescente. Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente a cada RAM é baseada na convenção

39

CIOMS III e é definida como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); muito rara (< 1/10000); não determinada (não pôde ser estimada pelos dados disponíveis).

Tabela 3. Reações adversas ao medicamento em pacientes tratados com IMFINZI em monoterapia

Grupo sistêmico Reação adversa Frequência de qualquer grau Frequência de grau 3-4

Distúrbios Tosse/ Tosse Muito comum 838 (18,1%) Incomum 11 (0,2%)

respiratórios, produtiva torácicos e

mediastinais Pneumonitea Comum 183 (3,9%) Incomum 36 (0,8%)

Disfonia Comum 108 (2,3%) Rara 2 (< 0,1%)

Doença intersticial Incomum 33 (0,7%) Incomum 7 (0,2%)

pulmonar

Distúrbios Aspartato Comum 422 (9,1%) Comum 116 (2,5%)

hepatobiliares aminotransferase aumentada ou Alanina aminotransferase aumentadaa,b

Hepatitea,c Comum 51 (1,1%) Incomum 22 (0,5%)

Distúrbios Diarreia Muito comum 701 (15,1%) Incomum 38 (0,8%)

gastrointestinais

Dor abdominald Muito comum 549 (11,8%) Comum 72 (1,6%)

Colitea,e Incomum 39 (0,8%) Incomum 12 (0,3%)

Pancreatitef Incomum 11 (0,2%) Incomum 6 (0,1%)

Distúrbios Hipotireoidismog Muito comum 540 (11,6%) Incomum 8 (0,2%)

endócrinos

Hipertireoidismoh Comum 261 (5,6%) 0

Tireoiditei Incomum 38 (0,8%) Rara 2 (< 0,1%)

Insuficiência Incomum 28 (0,6%) Incomum 8 (0,2%)

adrenal

Hipofisite/ Incomum 6 (0,1%) Incomum 5 (0,1%)

hipopituitarismo

40

Grupo sistêmico Reação adversa Frequência de qualquer grau Frequência de grau 3-4

Diabetes mellitus Rara 4 (<0,1%) Rara 3 (< 0,1%)

tipo I

Diabetes insipidus Rara 1 (<0,1%) Rara 1 (< 0,1%)

Distúrbios oculares Uveíte Rara 1 (<0,1%) 0

Distúrbios renais e Creatinina Comum 158 (3,4%) Rara 4 (< 0,1%)

urinários sanguínea aumentada

Disúria Comum 62 (1,3%) Rara 1 (< 0,1%)

Nefritej Incomum 13 (0,3%) Incomum 5 (0,1%)

Distúrbios do Erupção cutâneak Muito comum 695 (15,0%) Incomum 26 (0,6%)

tecido cutâneo e

subcutâneo Prurido Muito comum 513 (11,1%) Rara 2 (< 0,1%)

Sudorese noturna Comum 60 (1,3%) Rara 1 (< 0,1%)

Dermatite Incomum 37 (0,8%) Rara 2 (< 0,1%)

Penfigoidel Incomum 6 (0,1%) 0

Distúrbios Miocarditem Incomum 8 (0,2%) Incomum 7 (0,2%)

cardíacos

Distúrbios gerais e Pirexia Muito comum 578 (12,5%) Incomum 21 (0,5%)

condição do local

de administração Edema periféricon Comum 399 (8,6%) Incomum 11 (0,2%)

Infecções e Infecções do trato Muito comum 550 (11,8%) Incomum 9 (0,2%)

infestações respiratório superioro

Pneumoniaa,p Comum 399 (8,6%) Comum 159 (3,4%)

Candidíase oral Comum 82 (1,8%) 0

Infecções Comum 62 (1,3%) Rara 2 (< 0,1%)

dentárias e de tecidos moles oraisq

41

Grupo sistêmico Reação adversa Frequência de qualquer grau Frequência de grau 3-4

Influenza Comum 65 (1,4%) Rara 3 (< 0,1%)

Distúrbios Mialgia Comum 212 (4,6%) Rara 2 (< 0,1%)

musculoesquelétic os e dos tecidos Miosite r

Incomum 10 (0,2%) Rara 4 (< 0,1%)

conjuntivos

Polimiositer Não Não determinadas

determinadas

Artrite Rara 4 (< 0,1%) Rara 1 (< 0,1%)

imunomediadat

Miastenia gravis Rara 3 (< 0,1%) Rara 2 (< 0,1%)

Distúrbios do Encefalitea, u Rara 3 (< 0,1%) Rara 1 (< 0,1%)

Sistema nervoso

Síndrome de Não Não determinadav

Guillain-Barré determinadav

Distúrbios dos Trombocitopenia Rara 3 (<0,1%) Rara 2 (< 0,1%)

Sistemas imunea Sanguíneo e Linfático

Lesões, intoxicação Reação Comum 70 (1,5%) Incomum 6 (0,1%)

e complicações do relacionada à procedimento infusãow

a Incluindo desfecho fatal.

b Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, enzima hepática aumentada, e transaminases aumentadas. c Inclui hepatite, hepatite autoimune, hepatite tóxica, citólise hepática, hepatite aguda, hepatotoxicidade e hepatite imunomediada.

d Inclui dor abdominal, dor no abdômen inferior, dor no abdômen superior e dor no flanco.

e Inclui colite, enterite, enterocolite, enterocolite imunomediada e proctite.

f Inclui pancreatite e pancreatite aguda.

g Inclui hipotiroidismo autoimune, aumento do hormônio estimulador da tireoide no sangue, hipotireoidismo imunomediado e

hipotiroidismo. h Inclui hipertiroidismo, diminuição do hormônio estimulador da tireoide no sangue, doença de Graves, e hipertireoidismo imunomediado.

i Inclui tireoidite autoimune, tireoidite imunomediada, tireoidite, e tireoidite subaguda.

j Inclui nefrite autoimune, nefrite tubulointersticial, nefrite, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa.

k Inclui erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea

prurítica, erupção cutânea pustular, eritema, eczema e erupção cutânea. l Inclui penfigoide, dermatite bolhosa e pênfigo.

m Inclui miocardite imunomediada e miocardite

n Inclui edema periférico e inchaço periférico.

o Inclui laringite, nasofaringite, abcesso peritonsilar, faringite, rinite, sinusite, tonsilite, traqueobronquite, e infecção do trato respiratório

superior.

42

p Inclui pneumonia por Pneumocystis Jirovecii, pneumonia, pneumonia por candida, pneumonia por legionella, pneumonia adenoviral, pneumonia bacteriana, pneumonia citomegaloviral, pneumonia por haemophilus, pneumonia pneumocócica e pneumonia streptocócica. q Inclui gengivite, infecção oral, periodontite, púlpito dental, abcesso dentário e infecção dentária.

r Inclui rabdomiólise e miosite (como conceito médico único com miosite/polimiosite).

s Polimiosite (fatal) foi observada em paciente tratado com IMFINZI de um estudo clínico patrocinado fora do conjunto de dados

agrupados: raro em qualquer grau, raro em Grau 3 ou 4 ou 5. t Inclui artrite autoimune e poliartrite.

u Inclui encefalite autoimune, encefalite imunomediada e encefalite não infecciosa.

v A frequência relatada em estudos clínicos patrocinados pela AstraZeneca fora do conjunto de dados agrupados é rara.

w Inclui reação relacionada a infusão e urticária com início no dia da administração ou 1 dia após a administração.

A Tabela 4 lista a incidência de anormalidades laboratoriais relatadas no conjunto de dados de segurança de IMFINZI em monoterapia.

Tabela 4. Anormalidades Laboratoriais piorando da linha de base em pacientes tratados com IMFINZI em monoterapia

Anormalidade Laboratorial n Todos os Graus Grau 3 ou 4

Alanina aminotransferase 4434 1251 (28,2%) 83 (1,9%)

aumentada

Aspartato aminotransferase 4423 1255 (28,4%) 84 (1,9%)

aumentado

Creatinina sanguínea aumentada 4370 900 (20,6%) 49 (1,1%)

TSH elevado maior que LSN e 4642 929 (20,0%) NA

menor ou igual ao LSN no basal

TSH diminuído menor que LIN 4642 847 (18,2%) NA

e maior ou igual ao LIN no basal

LSN = limite superior da normalidade; LIN = limite inferior da normalidade

A segurança de IMFINZI em combinação com quimioterapia é baseada em dados de 401 pacientes do estudo AEGEAN (CPNPC ressecável) e foi consistente com monoterapia com IMFINZI e perfis de segurança de quimioterapia conhecidos. Consulte a tabela 5 para obter detalhes.

A segurança de IMFINZI em combinação com quimioterapia em pacientes com CPPC-EE e com CTB é baseada em dados de 265 pacientes do estudo CASPIAN e 338 pacientes do estudo TOPAZ-1, respectivamente, e foi consistente com IMFINZI monoterapia e perfis de segurança de quimioterapia conhecidos. Consulte as Tabelas 7 e 9, respectivamente, para obter detalhes.

43

As reações adversas mais comuns (> 2%) de Grau 3 foram neutropenia (35,2%), anemia (17,4%), trombocitopenia (11,1%), leucopenia (7,1%), fatiga (5,0%), neutropenia febril (3,0%), aspartato aminotransferase aumentado ou alanina aminotransferase aumentada (2,8%) e pneumonia (2,5%).

IMFINZI foi descontinuado devido reações adversas em 2,0% dos pacientes. A reação adversa mais comum levando à descontinuação do tratamento foi fadiga (0,3%).

IMFINZI foi adiado ou interrompido devido reações adversas em 29,2% dos pacientes. As reações adversas mais comuns levando o atraso ou interrupção de dose foram neutropenia (17,1%), anemia (3,8%), trombocitopenia (4,3%), leucopenia (3,5%), fadiga (1,7%) e pirexia (1,3%).

A segurança de IMFINZI administrado em combinação com tremelimumabe 75 mg e quimioterapia à base de platina é baseada em dados de 330 pacientes com CPNPC metastático. As reações adversas mais comuns (> 20%) foram anemia (49,7%), náusea (41,5%), neutropenia (41,2%), fatiga (36,1%), erupção cutânea (25,8%), trombocitopenia (24,5%) e diarreia (21,5%). As reações adversas mais comuns (> 2%) de Grau ≥ 3 foram neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), pneumonia (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), fatiga (5,2%), lipase aumentada (3,9%), amilase aumentada (3,6%), neutropenia febril (2,4%), colite (2,1%) e aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentada (2,1%).

IMFINZI foi descontinuado devido reações adversas em 8,5% dos pacientes. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram pneumonia (2,1%) e colite (1,2%).

IMFINZI foi interrompido devido a reações adversas em 49,4% dos pacientes. As reações adversas mais comuns que levaram à interrupção da dose foram neutropenia (16,1%), anemia (10,3%), trombocitopenia (7,3%), leucopenia (5,8%), pneumonia (5,2%), aspartato aminotransferase aumentado/alanina aminotransferase aumentada (4,8%), colite (3,3%) e pneumonite (3,3%).

A segurança do STRIDE para o tratamento de pacientes com CHC irressecável é baseada em dados de 462 pacientes do agrupamento de CHC, e foi consistente com o perfil de segurança conhecido de IMFINZI + tremelimumabe. Consulte a Tabela 8 para obter detalhes.

A segurança de IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina seguido de IMFINZI em monoterapia (N=235) ou em combinação com olaparibe (N=238) para o tratamento de pacientes com câncer de endométrio é baseada em dados de pacientes do estudo DUO-E. O perfil de segurança foi consistente com a monoterapia com

44

IMFINZI e com os perfis de segurança conhecidos do olaparibe e do uso de quimioterapia, APSV foi identificada especificamente quando olaparibe é adicionado ao IMFINZI na fase de manutenção. Vide Tabela 9 para mais detalhes.

A segurança de IMFINZI em monoterapia em pacientes com CPPC-EL é baseada em dados de 262 pacientes do estudo ADRIATIC. O perfil de segurança foi consistente com a monoterapia de IMFINZI. Vide Tabela 11 para mais detalhes.

A segurança de IMFINZI em combinação com quimioterapia em pacientes com CBMI é baseada em dados de 530 pacientes do estudo NIAGARA e foi consistente com a monoterapia com IMFINZI e perfis de segurança de quimioterapia conhecidos. Vide Tabela 14 para mais detalhes.

A segurança do IMFINZI em combinação com o tratamento de indução e manutenção com BCG é baseada em dados de 336 pacientes com CBNMI do estudo POTOMAC e foi consistente com a monoterapia com IMFINZI e com os perfis de segurança conhecidos do BCG. Vide Tabela 16 para mais detalhes.

A segurança de IMFINZI em combinação com quimioterapia FLOT como tratamento neoadjuvante e adjuvante, seguido de monoterapia adjuvante com IMFINZI, em pacientes com CG/CJGE baseia-se em dados de 475 pacientes do estudo MATTERHORN (CG/CJGE) e foi consistente com a monoterapia com IMFINZI e os perfis de segurança conhecidos da quimioterapia FLOT. Vide Tabela 18 para mais detalhes.

Estudo AEGEAN – CPNPC Ressecável

As reações adversas conhecidas com durvalumabe ou quimioterapia administrada isoladamente podem ocorrer durante o tratamento com esses medicamentos em combinação, mesmo que essas reações não tenham sido relatadas em estudos clínicos com terapia combinada. Consulte as informações da bula do profissional de saúde para quimioterapia.

Tabela 5. Reações adversas a medicamentos em pacientes com CPNPC tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia

IMFINZI + quimioterapia Placebo + quimioterapia (n=401) (n=398)

Reação Adversa Qualquer Grau Graus 3-4 Qualquer Grau Graus 3-4

45

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Anemia Muito comum 140 26 (6,5%) Muito comum 128 26 (6,5%)

(34,9%) (32,2%)

Neutropeniaa Muito comum 128 76 (19,0%) Muito comum 127 82 (20,6%)

(31,9%) (31,9%)

Leucopeniab Muito comum 60 14 (3,5%) Muito comum 61 22 (5,5%)

(15,0%) (15,3%)

Trombocitopeniac Muito comum 55 14 (3,5%) Muito comum 60 22 (5,5%)

(13,7%) (15,1%)

Neutropenia febril Incomum 4 (1,0%) 3 (0,7%) Comum 6 (1,5%) 5 (1,3%)

Pancitopenia Incomum 1 (0,2%) 0 Incomum 2 (0,5%) 0

Distúrbios cardíacos

Miocardited Incomum 1 (0,2%) 0 0 0

Distúrbios endócrinos

Hipotireoidismoe Muito comum 50 0 Comum 16 (4,0%) 0

(12,5%)

Hipertireoidismof Comum 19 (4,7%) 0 Comum 11 0

(2,8%)

Insuficiência adrenalg Incomum 4 (1,0%) 0 0 0

Tireoiditeh Incomum 3 (0,7%) 0 Incomum 2 (0,5%) 0

Hipopituitarismo/ Incomum 2 (0,5%) 0 0 0

Hipofisitei

Diabetes mellitus Incomum 1 (0,2%) 1 (0,2%) 0 0

tipo I

Distúrbios oculares

Uveíte Não relatado 0 0 Incomum 1 0

(<0,1%) Problemas gastrointestinais

Náusea Muito comum 103 1 (0,2%) Muito comum 119 3 (0,8%)

(25,7%) (29,9%)

Constipação Muito comum 104 1 (0,2%) Muito comum 90 0

(25,9%) (22,6%)

46

Diarreia Muito comum 53 3 (0,7%) Muito comum 51 3 (0,8%)

(13,2%) (12,8%)

Vômito Muito comum 45 4 (0,1%) Muito comum 44 5 (1,3%)

(11,2%) (11,1%)

Estomatitej Comum 25 1 (0,2%) Comum 25 1 (0,3%)

(6,2%) (6,3%)

Dor abdominalk Comum 18 (4,5%) 0 Comum 31 (7,8%) 1 (0,3%)

Colitel Comum 5 (1,2%) 1 (0,2%) Comum 4 (1,0%) 2 (0,5%)

Pancreatitem Incomum 3 (0,7%) 0 Incomum 1 (0,3%) 1 (0,3%)

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Fadigan Muito comum 103 0 Muito comum 101 6 (1,5%)

(25,7%) (25,4%)

Pirexia Comum 26 1 (0,2%) Comum 36 1 (0,3%)

(6,5%) (9,0%)

Edema periféricoo Comum 15 0 Comum 14 0

(3,7%) (3,5%)

Distúrbios hepatobiliares

Aspartato Muito comum 47 5 (1,2%) Comum 33 (8,3%) 4 (1,0%)

(11,7%) aminotransferase aumentada / Alanina aminotransferase aumentadap

Hepatiteq Comum 6 (1,5%) 3 (0,7%) Comum 1 (0,3%) 1 (0,3%)

Infeccções e infestações

Pneumoniar Comum 38 (9,5%) 12 (3,0%) Comum 37 (9,3%) 10 (2,5%)

Infecção do trato Comum 25 (6,2%) 0 Comum 28 (7,0%) 1 (0,3%)

respiratório superiors

Candidíase oral Incomum 3 (0,7%) 0 Comum 5 (1,3%) 0

Infecções dentárias e dos Incomum 3 (0,7%) 0 Comum 5 (1,3%) 0

tecidos moles oraist

47

Gripe Comum 5 (1,2%) 1 (0,2%) Comum 5 (1,3%) 0

Lesões, intoxicações e complicações do procedimento

Reação relacionada à Comum 8 (2,0%) 0 Comum 5 (1,3%) 0

infusãou

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do Muito comum 74 1 (0,2%) Muito comum 73 1 (0,3%)

apetite (18,5%) (18,3%)

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia Comum 25 (6,2%) 0 Comum 30 (7,5%) 0

Miositev 0 0 Incomum 1 (0,3%) 1 (0,3%)

w

Artrite imuno-mediada Incomum 1 (0,2%) 0 Incomum 1 (0,3%) 0

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia Muito comum 46 2 (0,5%) Muito comum 54 3 (0,8%)

periféricax (11,5%) (13,6%)

Encefalitey Incomum 1 (0,2%) 1 (0,2%) Incomum 1 (0,3%) 0

Miastenia gravisz Incomum 1 (0,2%) 0 0 0

Distúrbios renais e urinários

Aumento da Comum 14 (3,5%) 0 Comum 16 (4,0%) 2 (0,5%)

creatinina sanguínea

Disúria Comum 7 (1,7%) 0 Incomum 3 (0,8%) 0

Nefriteaa Incomum 2 (0,5%) 0 0 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Tosse / Tosse Muito comum 47 1 (0,2%) Muito comum 53 0

produtiva (11,7%) (13,3%)

Pneumonitebb Comum 21 (5,2%) 5 (1,2%) Comum 6 (1,5%) 1 (0,3%)

Disfonia Comum 13 (3,2%) 1 (0,2%) Comum 4 (1,0%) 0

Doença pulmonar Incomum 3 (0,7%) 1 (0,2%) Comum 6 (1,5%) 4 (1,0%)

intersticial Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Irritação na pele/ Rash Muito 83 2 (0,5%) Muito 52 1 (0,3%)

cutâneocc comum (20,7%) comum (13,1%)

48

Alopecia Muito 69 0 Muito 64 1 (0,3%)

comum (17,2%) comum (16,1%)

Prurido Muito 51 1 (0,2%) Comum 26 (6,5%) 0

comum (12,7%)

Dermatite Comum 7 (1,7%) 0 Comum 4 (1,0%) 0

Penfigóide Incomum 1 (0,2%) 0 0 0

Suor noturno 0 0 Incomum 1 (0,3%) 0

a Inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos.

b Inclui leucopenia e diminuição da contagem de glóbulos brancos.

c Inclui trombocitopenia e diminuição da contagem de plaquetas.

d inclui miocardite.

e inclui aumento do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipotireoidismo.

f inclui doença de Basedow, diminuição do hormônio estimulador da tireoide no sangue, hipertireoidismo e hipertireoidismo imunomediado. g inclui insuficiência adrenal.

h inclui tireoidite autoimune e tireoidite.

i inclui hipofisite.

j inclui inflamação da mucosa e estomatite. k inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor no flanco.

l inclui colite, enterite e proctite.

m inclui pancreatite imunomediada, pancreatite, pancreatite aguda.

n inclui fadiga e astenia.

o Inclui edema periférico e inchaço periférico.

p inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada, enzima hepática aumentada e transaminases aumentadas. q inclui hepatite autoimune, citólise hepática, hepatite e hepatite imunomediada.

r inclui pneumonia, pneumonia bacteriana e pneumonia estreptocócica.

s inclui nasofaringite, faringite, rinite, sinusite e infecção do trato respiratório superior.

t inclui gengivite, infecção oral, periodontite e abscesso dentário.

u inclui reação relacionada à infusão e urticária com início no dia da administração ou 1 dia após a administração.

v inclui miosite.

w inclui poliartrite e artrite reumatoide

x inclui neuropatia periférica, parestesia e neuropatia sensorial periférica.

y inclui encefalite autoimune.

z inclui miastenia gravis, nefrite e nefrite tubulointersticial.

aa inclui nefrite e nefrite tubulointersticial

bb inclui doença pulmonar imunomediada e pneumonite.

cc inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção maculopapular, erupção

cutânea papular e erupção pruriginosa.

49

Idosos Em pacientes com CPNPC ressecável no estudo AEGEAN, algumas diferenças de segurança foram relatadas entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes mais jovens. Os dados de segurança dos pacientes com 75 anos ou mais são limitados a 86 pacientes em ambos os braços do tratamento. Houve uma maior frequência de reações adversas graves em pacientes com 75 anos ou mais que receberam IMFINZI em combinação com quimioterapia em comparação aos pacientes que receberam apenas quimioterapia (26,5% vs. 10,8%, respectivamente). Houve também uma maior frequência de descontinuação de qualquer tratamento do estudo devido a reações adversas em pacientes com 75 anos ou mais que receberam IMFINZI em combinação com quimioterapia em comparação aos pacientes que receberam apenas quimioterapia (16,3% vs. 8,1%, respectivamente).

Estudo POSEIDON - CPNPC metastático Salvo indicação contrária, a Tabela 6 lista a incidência de reações adversas em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe 75 mg e quimioterapia à base de platina no estudo POSEIDON (n= 330).

50

Tabela 6. Reações adversas em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe 75mg e quimioterapia à base de platina

Infecções e infestações

Muito comum Infecções do trato respiratório superiora, pneumoniab

Comum Influenza, candidíase oral

Incomum Infecções dentais e de tecidos orais molesc

Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático

Muito comum Anemiad, neutropeniad,e, trombocitopeniad,f, leucopeniad,g

Comum Neutropenia febrild, pancitopeniad

Incomum Trombocitopenia imune

Distúrbios endócrinos

Muito comum Hipotireodismoh

Comum Hipertireoidismoi, insuficiência adrenal, hipopituitarismo/ hipofisite, tireoiditej

Incomum Diabetes insipidus, Diabetes mellitus Tipo 1

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Muito comum Apetite diminuídod

Distúrbios do sistema nervoso

Incomum Encefalitek

Desconhecido Miastenia gravisl, síndrome de Guillain-Barrél, meningitel

Distúrbios cardíacos

Incomum Miocarditem

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

Muito comum Tosse/tosse produtiva

Comum Pneumoniten, disfonia

Incomum Doença pulmonar intersticial

51

Distúrbios gastrointestinais

Muito comum Náusead, diarreia, constipaçãod, vômitod

Comum Estomatited,p, amilase aumentadal, dor abdominalo, lipase aumentadal, coliteq, pancreatiter

Desconhecido Perfuração intestinall, perfuração do intestino grossol

Distúrbios hepatobiliares

Muito comum Aspartato aminotransferase aumentada/alanina aminotransferase aumentadas

Comum Hepatitet

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Muito comum Alopeciad, rashu, prurido

Incomum Dermatite, sudorese noturna, penfigoide

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo

Muito comum Artralgia

Comum Mialgia

Incomum Miosite, Polimiosite

Distúrbios renais e urinários

Comum Creatinina sanguínea aumentada, disúria

Incomum Nefrite, cistite não-infecciosa

Distúrbios gerais e condições de local de administração

Muito comum Fatigad, pirexia

Comum Edema periféricow

Lesões, intoxicação e complicações proceduais

Comum Reação relacionada à infusãox a Inclui laringite, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, tonsilite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior

b Inclui pneumonia por Pneumocytis iirovecii, pneumonia e pneumonia bacteriana

c Inclui abcesso dentário e infecção dentária

d Reação adversa só se aplica às reações adversas da quimioterapia no estudo POSEIDON

e Inclui neutropenia e contagem neutrofílica diminuída

52

f Inclui contagem plaquetária diminuída e trombocitopenia

g Inclui leucopenia e contagem de células brancas diminuída

h Inclui aumento do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipotireoidismo

i Inclui diminuição do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipertireoidismo

j Inclui tireoidite autoimune, tireoidite

k Inclui encefalite e encefalite autoimune

l Reação adversa não foi observada no estudo POSEIDON, mas foi relatada em pacientes tratados com IMFINZI ou IMFINZI +

tremelimumabe em estudos clínicos fora do conjunto de dados de POSEIDON m Inclui miocardite autoimune

n Inclui pneumonite imunomediada e pneumonite

o Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor nos flancos

p Inclui inflamação da mucosa e estomatite

q Inclui clote, enterite e enterocolite

r Inclui pancreatite autoimune e pancreatite

s Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, enzima hepática aumentada e transaminases aumentadas t Inclui hepatite autoimune, hepatite, hepatotoxicidade, hepatite aguda e hepatite imunomediada u Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção

cutânea pruriginoso e erupção cutânea pustular w Inclui edema periférico e inchaço periférico.

x Inclui reação relacionada à infusão e urticária.

Estudo CASPIAN – CPPC-EE

Podem ocorrer reações adversas conhecidas com durvalumabe ou quimioterapia administrados isoladamente durante o tratamento com esses medicamentos em combinação, mesmo que essas reações não tenham sido relatadas em ensaios clínicos com terapia combinada.

A Tabela 7 lista as reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com IMFINZI e etoposídeo e carboplatina ou cisplatina no Estudo CASPIAN.

53

Tabela 7. Reações adversas ao medicamento em pacientes com CPPC tratados com IMFINZI com etoposídeo e carboplatina ou cisplatina

IMFINZI com etoposídeo e Etoposídeo e carboplatina ou carboplatina ou cisplatina cisplatina (n = 265) (n = 266)

Qualquer Grau Graus Qualquer Grau Graus

Reação Adversa

3-4 3-4

Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático

Muito comum 129 77 Muito comum 150 104

Neutropeniaa

(48,7) (29,1) (56,4) (39,1)

Muito comum 102 24 (9,1) Muito comum 125 48

Anemia

(38,5) (47,0) (18,0)

Muito comum 56 18 (6,8) Muito comum 66 31

Trombocitopeniab

(21,1) (24,8) (11,7)

Muito comum 53 21 (7,9) Muito comum 49 20

Leucopeniac

(20,0) (18,4) (7,5)

Comum 17 14 (5,3) Comum 17 17

Neutropenia febril

(6,4) (6,4) (6,4)

Comum 8 (3,0) 4 (1,5) Comum 3 2 (0,8)

Pancitopenia (1,1) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Muito comum 39 2 (0,8) Comum 23 0

Tosse/ Tosse produtivad (14,7) (8,6)

Comum 7 (2,6) 2 (0,8) Comum 5 1 (0,4)

Pneumonite (1,9)

Incomum 2 (0,8) 0 Comum 4 0

Disfonia (1,5)

Doença pulmonar intersticial Incomum 2 (0,8) 0

Distúrbios hepatobiliares

Aspartato aminotransferase Comum 23 5 (1,9) Comum 15 4 (1,5)

aumentado ou Alanina (8,7) (5,6)

e aminotransferase aumentada

54

IMFINZI com etoposídeo e Etoposídeo e carboplatina ou carboplatina ou cisplatina cisplatina (n = 265) (n = 266)

Qualquer Grau Graus Qualquer Grau Graus

Reação Adversa

3-4 3-4

Comum 5 (1,9) 3 (1,1) Incomum 1 0

Hepatitef (0,4) Distúrbios gastrointestinais

Muito comum 89 1 (0,4) Muito comum 89 5 (1,9)

Náusea (33,6) (33,5)

Muito comum 44 2 (0,8) Muito comum 51 0

Constipação (16,6) (19,2)

Muito comum 39 0 Muito comum 44 3 (1,1)

Vômitos (14,7) (16,5)

Comum 26 (9,8) 3 (1,1) Muito comum 30 3 (1,1)

Diarreia (11,3)

Dor abdominalg Comum 23 (8,7) 1 (0,4) Comum 12 (4,5) 0

Estomatiteh Comum 16 (6,0) 1 (0,4) Comum 12 (4,5) 0

i

Colite Incomum 2 (0,8) 0 Incomum 1 (0,4) 0

Distúrbios endócrinos

Hipertireoidismo Comum 26 (9,8) 0 Incomum 1 (0,4) 0

Hipotireoidismo Comum 25 (9,4) 0 Comum 4 (1,5) 0

j

Tireoidite Comum 4 (1,5) 0

Insuficiência Adrenal Comum 3 (1,1) 0

Diabetes mellitus tipo 1 Incomum 2 (0,8) 2 (0,8)

Distúrbios renais e urinários

Creatinina sanguínea aumentada Comum 5 (1,9) 0 Comum 6 (2,3) 0

Disúria Comum 5 (1,9) 0 Comum 6 (2,3) 0

Distúrbios cutâneos e de tecidos subcutâneos

Alopecia Muito comum 83 3 (1,1) Muito comum 91 (34,2) 2 (0,8)

(31,3)

Erupção cutâneask Comum 25 (9,4) 0 Comum 15 (5,6) 0

Prurido Comum 20 (7,5) 0 Comum 10 (3,8) 0

Dermatite Comum 4 (1,5) 0

Sudorese noturna Incomum 1 (0,4) 0

55

IMFINZI com etoposídeo e Etoposídeo e carboplatina ou carboplatina ou cisplatina cisplatina (n = 265) (n = 266)

Qualquer Grau Graus Qualquer Grau Graus

Reação Adversa

3-4 3-4

Distúrbios gerais e alterações no local de administração

Fadigal Muito comum 85 9 (3,4) Muito comum 84 (31,6) 6 (2,3)

(32,1)

Pirexia Comum 22 (8,3) 0 Comum 17 (6,4) 1 (0,4)

Edema periféricom Comum 17 (6,4) 2 (0,8) Comum 11 (4,1) 0

Infecções e infestações

Infecções do trato respiratório Comum 24 (9,1) 1 (0,4) Comum 16 (6,0) 0

n superior

Pneumoniao Comum 15 (5,7) 5 (1,9) Comum 22 (8,3) 11

(4,1)

Infecções dentárias e de tecidos Comum 3 (1,1) 0 Comum 3 (1,1) 0

moles oraisp

Candidíase oral Incomum 2 (0,8) 0 Comum 5 (1,9) 0

Influenza Incomum 1 (0,4) 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia Comum 9 (3,4) 0 Comum 6 (2,3) 0

Lesões, intoxicação e complicações do procedimento

Reação relacionada à infusãoq Comum 5 (1,9) 1 (0,4) Comum 3 (1,1) 0

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição de apetite Muito comum 48 2 (0,8) Muito comum 46 (17,3) 2 (0,8)

(18,1) a Inclui neutropenia e contagem de neutrófilos reduzida

b Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas diminuída

c Inclui leucopenia e contagem de glóbulos brancos diminuída

d Inclui tosse e tosse produtiva

e Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, enzima hepática aumentada e transaminases aumentadas f Inclui hepatite, hepatotoxicidade e lesão hepatocelular g Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor no flanco

h Inclui estomatite e inflamação da mucosa

i Inclui colite, enterite e proctite

j Inclui tireoidite autoimune e tireoidite

56

k Inclui erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, eritema e erupção cutânea

l Inclui fadiga e astenia

m Inclui edema periférico e inchaço periférico

n Inclui nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, amigdalite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior o Inclui infecção pulmonar, pneumonia e pneumonia bacteriana

p Inclui periodontite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária

q Inclui reação à infusão e urticária com início no dia da administração ou 1 dia após a administração

Tabela 8. Anormalidades Laboratoriais que ocorreram em pacientes do estudo CASPIAN

IMFINZI com etoposídeo e Etoposídeo e carboplatina ou carboplatina ou cisplatina cisplatina

Anormalidade Laboratorial Todos os Graus1 Grau 3 ou 4 Todos os Grau 3 ou 4

(%)2 (%) Graus (%)

(%) Química

Creatinina sanguínea aumentada 85 3,4 84 1,1

ALT aumentada 37 4,9 36 2,7

AST aumentada 34 4,6 29 1,2

TSH diminuído menor que LIN e 31 NA 17 NA

maior ou igual ao LIN no basal

TSH elevada maior que LSN3 e 18 NA 7,5 NA

menor ou igual ao LIN no basal 1 Classificação de acordo com a NCI CTCAE, versão 4.03

2 Cada incidência de teste é baseada no número de pacientes que tiveram ambos os valores basais e pelo menos uma medição em estudo

disponível: IMFINZI (intervalo: 258 a 263) e quimioterapia (intervalo: 253 a 262) 3 LSN = limite superior da normalidade; LIN = limite inferior da normalidade

Câncer do Trato Biliar - Estudo TOPAZ-1

Podem ocorrer reações adversas conhecidas com durvalumabe ou gencitabina e cisplatina, administrados isoladamente, durante o tratamento com estes medicamentos em associação, mesmo que estas reações não tenham sido relatadas em ensaios clínicos com terapia combinada. Consulte as informações de bula para gencitabina e cisplatina.

57

Tabela 9. Reações adversas a medicamentos em pacientes CTB tratados com IMFINZI em combinação com gencitabina e cisplatina IMFINZI com gencitabina e Placebo com gencitabina e cisplatina cisplatina (n = 338) (n = 342)

Reação Adversa Qualquer Grau Graus 3-4 Qualquer Grau Graus 3-4

Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático

Neutropeniaa,b Muito 191 135 Muito 197 154

comum (56,5) (39,9) comum (57,6) (45,0)

a

Anemia Muito 163 80 Muito 153 77

comum (48,2) (23,7) comum (44,7) (22,5)

a,c

Trombocitopenia Muito 113 49 Muito 119 46

comum (33,4) (14,5) comum (34,8) (13,5)

a,d

Leucopenia Muito 51 22 Muito 61 23

comum (15,1) (6,5) comum (17,8) (6,7)

a

Neutropenia febril Comum 4 (1,2) 4 (1,2) Comum 6 (1,8) 6 (1,8)

Distúrbios cardíacos

Taquicardiaa Incomum 2 (0,6) 0 Comum 4 (1,2) 0

Distúrbios do ouvido e labirinto

Zumbidoa Comum 10 0 Incomum 3 0

(3,0) (0,9) Distúrbios endócrinos

Hipotireoidismoe Comum 25 0 Comum 11 0

(7,4) (3,2) f

Hipertireoidismo Comum 9 (2,7) 0 Comum 4 (1,2) 0

Insuficiência Adrenal Comum 4 (1,2) 0 Incomum 1 (0,3) 0

g

Tireoidite Incomum 1 (0,3) 0 0 0

Diabetes mellitus tipo Incomum 1 (0,3) 0 0 0

1 Distúrbios gastrointestinais

Náuseaa Muito 136 5 Muito 117 6

comum (40,2) (1,5) comum (34,2) (1,8)

Constipaçãoa Muito 108 2 Muito 99 1

comum (32,0) (0,6) comum (28,9) (0,3)

58

Dor abdominalh Muito 80 2 Muito 80 10

comum (23,7) (0,6) comum (23,4) (2,9)

a

Vômitos Muito 62 5 Muito 62 7

comum (18,3) (1,5) comum (18,1) (2,0)

Diarreia Muito 57 4 Muito 51 6

comum (16,9) (1,2) comum (14,9) (1,8)

a,i

Estomatite Comum 23 0 Comum 22 0

(6,8) (6,4) a,j

Amilase aumentada Comum 16 3 Comum 16 4

(4,7) (0,9) (4,7) (1,2)

k

Pancreatite Incomum 3 (0,9) 2 (0,6) Incomum 2 (0,6) 0

Colitel Incomum 1 (0,3) 1 (0,3) Incomum 2 (0,6) 1 (0,3)

Distúrbios gerais e alterações no local de administração

Fadigaa,m Muito 133 21 Muito 134 19

comum (39,3) (6,2) comum (39,2) (5,6)

Pirexia Muito 68 5 Muito 56 2

comum (20,1) (1,5) comum (16,4) (0,6)

n

Edema periférico Comum 30 0 Comum 20 0

(8,9) (5,8) a

Arrepios Comum 11 0 Comum 8 0

(3,3) (2,3) a

Edema Comum 11 1 (0,3) Comum 5 0

(3,3) (1,5)

Mal-estara Comum 10 0 Comum 14 0

(3,0) (4,1) Distúrbios hepatobiliares

Aspartato Muito 41 10 Muito 44 6

aminotransferase comum (12,1) (3,0) comum (12,9) (1,8)

aumentado ou Alanina aminotransferase aumentadao

Bilirrubina sanguínea Comum 13 6 Comum 28 14

a,p

aumentada (3,8) (1,8) (8,2) (4,1)

59

Gama- Comum 12 3 Comum 18 8

Glutamiltransferase (3,6) (0,9) (5,3) (2,3)

a aumentada

Hepatiteq Comum 10 3 Incomum 3 1

(3,0) (0,9) (0,9) (0,3)

Infecções e infestações

Infecções do trato Comum 22 0 Comum 19 0

respiratório superiorr (6,5) (5,6)

s

Pneumonia Comum 15 10 Comum 10 6

(4,4) (3,0) (2,9) (1,8)

a

Sepse Comum 15 12 Comum 9 8

(4,4) (3,6) (2,6) (2,3)

Candidíase oral Comum 4 (1,2) 0 0 0

Infecções dentárias e Incomum 3 (0,9) 0 Comum 5 (1,5) 1 (0,3)

t de tecidos moles orais Lesões, intoxicação e complicações do procedimento

Reação relacionada à Comum 9 (2,7) 0 Comum 5 (1,5) 0

u infusão Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição de apetitea Muito 87 7 Muito 79 3

comum (25,7) (2,1) comum (23,1) (0,9)

a,v

Hipomagnesemia Comum 33 6 Comum 33 3

(9,8) (1,8) (9,6) (0,9)

a

Hipocalemia Comum 28 10 Comum 17 4

(8,3) (3,0) (5,0) (1,2)

a,w

Hiponatremia Comum 23 7 Comum 22 8

(6,8) (2,1) (6,4) (2,3)

a

Desidratação Comum 9 (2,7) 0 Comum 7 (2,0) 1 (0,3)

Hipocalcemiaa,x Comum 7 (2,1) 1 (0,3) Comum 8 (2,3) 2 (0,6)

a

Hipofosfatemia Comum 6 (1,8) 0 Incomum 1 (0,3) 0

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Dor nas costasa Comum 29 1 Comum 23 1

(8,6) (0,3) (6,7) (0,3)

60

Mialgia Comum 15 0 Comum 19 0

(4,4) (5,6) a

Espasmos musculares Comum 4 (1,2) 0 Comum 5 (1,5) 0

Polimiosite 0 0 Incomum 1 (0,3) 0

Distúrbios do Sistema nervoso

Dor de cabeçaa Comum 23 0 Comum 14 0

(6,8) (4,1)

Neuropatia Comum 29 1 Comum 28 1

a,y

periférica (8,6) (0,3) (8,2) (0,3)

Distúrbios psiquiátricos

Insôniaa Comum 32 0 Muito 36 0

(9,5) comum (10,5)

Distúrbios renais e urinários

Lesão Renal Agudaa Comum 13 11 Comum 7 5

(3,8) (3,3) (2,0) (1,5)

Creatinina sanguínea Comum 10 0 Comum 34 1

aumentada (3,0) (9,9) (0,3)

Disúria Comum 4 (1,2) 0 Comum 6 (1,8) 0

Proteinúriaa Incomum 3 (0,9) 1 (0,3) Comum 4 (1,2) 0

Nefrite 0 0 Incomum 2 (0,6) 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse/ Tosse Comum 26 1 Comum 20 0

produtiva (7,7) (0,3) (5,8)

Dispneiaa Comum 22 4 Comum 19 1

(6,5) (1,2) (5,6) (0,3)

Embolia pulmonara Comum 16 8 Comum 13 7

(4,7) (2,4) (3,8) (2,0)

Soluçosa Comum 11 1 Comum 6 0

(3,3) (0,3) (1,8)

Pneumonite Incomum 3 (0,9) 1 (0,3) Comum 5 (1,5) 1 (0,3)

Disfonia Incomum 3 (0,9) 0 0 0

Doença intersticial Incomum 1 (0,3) 0 Incomum 1 (0,3) 0

pulmonar

61

Distúrbios cutâneos e de tecidos subcutâneos

Erupção cutâneaz Muito 62 3 Muito 42 0

comum (18,3) (0,9) comum (12,3)

Pruridol Muito 38 0 Comum 28 0

comum (11,2) (8,2)

Alopeciaa Comum 28 1 Comum 15 0

(8,3) (0,3) (4,4)

Dermatite Comum 6 (1,8) 0 Incomum 1 (0,3) 0

Sudorese noturna Incomum 2 (0,6) 0 0 0

Penfigoideaa Incomum 1 (0,3) 0 0 0

Distúrbios vasculares

Hipotensãoa Comum 6 (1,8) 2 (0,6) Comum 5 (1,5) 2 (0,6)

a A reação adversa só se aplica a RAMs de quimioterapia no estudo TOPAZ-1.

b Inclui neutropenia e contagem de neutrófilos diminuída.

c Inclui trombocitopenia e contagem de plaquetas diminuída.

d Inclui leucopenia e contagem de glóbulos brancos diminuída.

e Inclui hipotireoidismo, hipotireoidismo imunomediado, aumento do hormônio estimulante da tireoide no sangue.

f Inclui hipertireoidismo e diminuição do hormônio estimulante da tireoide no sangue.

g Termo relatado tireoidite autoimune.

h Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor no flanco.

i Inclui estomatite e inflamação da mucosa.

j Inclui amilase aumentada e hiperamilasemia.

k Inclui pancreatite e pancreatite aguda.

l Inclui colite, enterocolite e enterocolite imunomediada.

m Inclui fadiga e astenia.

n Inclui edema periférico e inchaço periférico

o Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada, enzima hepática aumentada e transaminases aumentadas. p Inclui bilirrubina sanguínea aumentada e hiperbilirrubinemia.

q Inclui hepatite, hepatite imunomediada, hepatite autoimune, citólise hepática e hepatotoxicidade.

r Inclui nasofaringite, rinite, sinusite, amigdalite e infecção do trato respiratório superior.

s Inclui pneumonia e pneumonia por Pneumocystis jirovecii.

t Inclui gengivite, abscesso dentário e infecção dentária.

u Inclui reação relacionada à infusão e urticária com início no dia da administração ou 1 dia após a administração. v Inclui magnésio sanguíneo diminuído e hipomagnesemia.

w Inclui sódio sanguíneo diminuído e hiponatremia.

x Inclui hipocalcemia e cálcio sanguíneo diminuído.

y Inclui neuropatia periférica, parestesia, e neuropatia sensorial periférica.

62

z Inclui erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa,

erupção cutânea pustulosa, erupção cutânea eritematosa, eczema e eritema. aa Termo relatado dermatite bolhosa.

A segurança do STRIDE é baseada em dados de 462 pacientes com CHC irressecável do estudo HIMALAYA e do Estudo 22 (agrupamento de CHC).

Tabela 10. Reações Adversas ao medicamento em pacientes com CHC irressecável tratados com STRIDE nos estudos HIMALAYA e Estudo 22 (n=462) STRIDE (n=462) Reação Adversa ao Frequência de Qualquer Grau Frequência de Graus 3-4 medicamento Distúrbios cardíacos

Miocardite Incomum 2 (0,4%) 0

Distúrbios endócrinos

Insuficiência adrenal Comum 6 (1,3%) Incomum 1 (0,2%)

Hipertireoidismoa Comum 44 (9,5%) Incomum 1 (0,2%)

Hipopituitarismo/Hipofisite Incomum 4 (0,9%) 0

b

Hipotireoidismo Muito comum 60 (13,0%) 0

Tireoiditec Comum 8 (1,7%) 0

Distúrbios gastrointestinais

Dor abdominald Muito comum 91 (19,7%) Comum 10 (2,2%)

Amilase aumentada Comum 41 (8,9%) Comum 20 (4,3%)

Colitee Comum 16 (3,5%) Comum 12 (2,6%)

Diarreia Muito comum 117 (25,3%) Comum 18 (3,9%)

Lipase aumentada Comum 46 (10,0%) Comum 33 (7,1%)

Pancreatitef Comum 6 (1,3%) Incomum 3 (0,6%)

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Edema periféricog Muito comum 48 (10,4%) Incomum 2 (0,4%)

Febre Muito comum 64 (13,9%) Incomum 1 (0,2%)

Distúrbios hepatobiliares

63

Aspartato aminotransferase

aumentada /Alanina Muito comum 83 (18,0%) Comum 41 (8,9%)

h aminotransferase aumentada

Hepatitei Comum 23 (5,0%) Comum 8 (1,7%)

Infecções e infestações Infecção dentária e de tecidos

Comum 6 (1,3%) 0

moles oraisj

Influenza Comum 10 (2,2%) 0

Candidíase oral Incomum 3 (0,6%) 0

Pneumoniak Comum 20 (4,3%) Comum 6 (1,3%)

Infecções do trato respiratório

Comum 39 (8,4%) 0

superiorl Lesão, intoxicação e complicações do procedimento

Reação relacionada à infusãom Comum 6 (1,3%) 0

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo

Mialgia Comum 16 (3,5%) Incomum 1 (0,2%)

Miosite Incomum 3 (0,6%) Incomum 1 (0,2%)

Polimiosite Incomum 1 (0,2%) Incomum 1 (0,2%)

Distúrbios do sistema nervoso

Miastenia grave Incomum 2 (0,4%) 0

Distúrbios renais e urinários

Creatinina sérica aumentada Comum 21 (4,5%) Incomum 2 (0,4%)

Disúria Comum 7 (1,5%) 0

Nefriten Incomum 3 (0,6%) Incomum 2 (0,4%)

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse/Tosse produtiva Muito comum 50 (10,8%) Incomum 1 (0,2%)

Disfonia Incomum 4 (0,9%) 0

Pneumopatia intersticial Incomum 1 (0,2%) 0

o

Pneumonite Comum 11 (2,4%) Incomum 1 (0,2%)

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Dermatitep Comum 6 (1,3%) 0

Sudorese noturna Comum 6 (1,3%) 0

64

Penfigoide Incomum 1 (0,2%) 0

Prurido Muito comum 118 (25,5%) 0

q

Erupção cutânea Muito comum 150 (32,5%) Comum 14 (3,0%)

a Inclui redução de hormônio tireoestimulante sérico e hipertireoidismo. b Inclui aumento de hormônio tireoestimulante sérico, hipotireoidismo e hipotireoidismo imunomediados. c Inclui tireoidite autoimune, tireoidite imunomediada, tireoidite e tireoidite subaguda. d Inclui dor abdominal, dor abdominal baixa, dor abdominal alta e dor no flanco. e Inclui colite, enterite e enterocolite. f Inclui pancreatite e pancreatite aguda. g Inclui edema periférico e inchaço periférico. h Inclui alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada, enzimas hepáticas aumentadas e transaminases

aumentadas. i Inclui hepatite autoimune, hepatite, lesão hepatocelular, hepatotoxicidade e hepatite imunomediada. j Inclui periodontite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária. k Inclui pneumonia por Pneumocystis jirovecii e pneumonia. l Inclui nasofaringite, faringite, rinite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior. m Inclui reação relacionada à infusão e urticária. n Inclui nefrite autoimune e nefrite imunomediada. o Inclui pneumonite imunomediada e pneumonite. p Inclui dermatite imunomediada e dermatite. q Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção macular, erupção maculopapular, erupção papular e erupção pruriginosa.

Câncer de Endométrio – estudo DUO-E

As reações adversas conhecidas por ocorrer no tratamento com durvalumabe, quimioterapia ou olaparibe administrados isoladamente, podem ocorrer durante o tratamento com estes medicamentos em combinação, mesmo que estas reações não tenham sido notificadas em ensaios clínicos com a terapia combinada. Consulte as informações das bulas dos quimioterápicos e a bula do olaparibe.

65

Tabela 11. Reações adversas em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com paclitaxel e carboplatina seguida de IMFINZI em monoterapia (n=235) ou em combinação com olaparibe (n=238)

Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina

• IMFINZI + olaparibe* + IMFINZI** (n=236)

(n=238) (n=235)

Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência

de de Grau 3- de de Grau 3- de qualquer de Grau 3-

qualquer 4 qualquer 4 Grau 4

Grau (%) Grau (%) (%) (%)

(%) (%) Distúrbios dos sistemas sanguíneos e linfáticos

Anemiaa 147 (61,8) 56 (23,5) 111 (47,2) 38 (16,2) 128 (54,2) 35 (14,8)

Muito Muito Muito Muito Muito Muito

comum comum comum comum comum comum

a

Neutropenia 94 (39,5) 60 (25,2) 76 (32,3) 45 (19,1) 91 (38,6) 49 (20,8)

Muito Muito Muito Muito Muito Muito

comum comum comum comum comum comum

Trombocitopeniaa 71 (29,8) 14 (5,9) 66 (28,1) 16 (6,8) 52 (22,0) 11 (4,7)

Muito Comum Muito Comum Muito Comum

comum comum comum

a

Leucopenia 48 (20,2) 16 (6,7) 40 (17,0) 11 (4,7) 45 (19,1) 13 (5,5)

Muito Comum Muito Comum Muito Comum

comum comum comum

Linfopeniab 17 (7) 5 (2) NA NA NA NA

Comum Comum 17 (7) 7 (3) 17 (7) 6 (3)

Comum Comum Comum Comum

a

Neutropenia febril 8 (3,4) 8 (3,4) 7 (3,0) 6 (2,6) 10 (4,2) 9 (3,8)

Comum Comum Comum Comum Comum Comum

Aplasia pura de série 3 (1,3) 3 (1,3) 0 0 0 0

vermelha (APSV) Comum Comum

Pancitopeniaa 2 (0,8) 1 (0,4) 0 0 1 (0,4) 1 (0,4)

Incomum Incomum Incomum Incomum

66

Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina

• IMFINZI + olaparibe* + IMFINZI** (n=236)

(n=238) (n=235)

Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência

de de Grau 3- de de Grau 3- de qualquer de Grau 3-

qualquer 4 qualquer 4 Grau 4

Grau (%) Grau (%) (%) (%)

(%) (%)

Trombocitopenia 0 0 1 (0,4) 1 (0,4) 0 0

imune Incomum Incomum

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidadeb,c 11 (5) 2 (0,8) NA NA NA NA

Comum Incomum 6 (3) 1 (0,4) 6 (3) 1 (0,4)

Comum Incomum Comum Incomum

Distúrbios vasculares

Eventos 20 (8) 8 (3) 19 (8) 6 (3) 18 (8) 7 (3)

tromboembólicos Comum Comum Comum Comum Comum Comum

venososb,d Distúrbios endócrinos

Hipotiroidismoe 37 (15,5) 0 39 (16,6) 0 11 (4,7) 0

Muito Muito Comum

comum comum f

Hipertiroidismo 16 (6,7) 0 18 (7,7) 0 4 (1,7) 0

Comum Comum Comum

g

Tireoidite 6 (2,5) 0 4 (1,7) 0 0 0

Comum Comum

Insuficiência 0 0 1 (0,4) 0 0 0

adrenal Incomum

Diabetes mellitus 0 0 1 (0,4) 1 (0,4) 0 0

tipo 1 Incomum Incomum

Distúrbios oculares

Uveíte 1 (0,4) 0 2 (0,9) 0 0 0

Incomum Incomum

67

Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina

• IMFINZI + olaparibe* + IMFINZI** (n=236)

(n=238) (n=235)

Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência

de de Grau 3- de de Grau 3- de qualquer de Grau 3-

qualquer 4 qualquer 4 Grau 4

Grau (%) Grau (%) (%) (%)

(%) (%) Distúrbios gastrointestinais

Nauseaa 130 (54,6) 7 (2,9) 96 (40,9) 1 (0,4) 105 (44,5) 3 (1,3)

Muito Comum Muito Incomum Muito Comum

comum comum comum

a

Constipação 78 (32,8) 0 64 (27,2) 2 (0,9) 81 (34,3) 5 (2,1)

Muito Muito Incomum Muito Comum

comum comum comum

Diarreia 67 (28,2) 3 (1,3) 74 (31,5) 4 (1,7) 66 (28,0) 6 (2,5)

Muito Comum Muito Comum Muito Comum

comum comum comum

a

Vómitos 61 (25,6) 1 (0,4) 49 (20,9) 4 (1,7) 43 (18,2) 3 (1,3)

Muito Incomum Muito Comum Muito Comum

comum comum comum

Dor abdominalh 56 (23,5) 3 (1,3) 59 (25,1) 1 (0,4) 59 (25,0) 3 (1,3)

Muito Comum Muito Incomum Muito Comum

comum comum comum

a

Estomatites 27 (11,3) 0 21 (8,9) 0 23 (9,7) 0

Muito Comum Comum

comum

Dispepsiab 22 (9) 0 NA NA NA NA

Comum 12 (5) 0 18 (8) 0

Comum Comum i

Colite 4 (1,7) 2 (0,8) 5 (2,1) 2 (0,9) 1 (0,4) 0

Comum Incomum Comum Incomum Incomum

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Fatigaa 129 (54,2) 13 (5,5) 101 (43,0) 8 (3,4) 105 (44,5) 7 (3,0)

68

Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina

• IMFINZI + olaparibe* + IMFINZI** (n=236)

(n=238) (n=235)

Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência

de de Grau 3- de de Grau 3- de qualquer de Grau 3-

qualquer 4 qualquer 4 Grau 4

Grau (%) Grau (%) (%) (%)

(%) (%)

Muito Comum Muito Comum Muito Comum

comum comum comum

Edema periféricoj 39 (16,4) 1 (0,4) 36 (15,3) 2 (0,9) 27 (11,4) 1 (0,4)

Muito Incomum Muito Incomum Muito Incomum

comum comum comum

Pirexia 24 (10,1) 0 21 (8,9) 1 (0,4) 18 (7,6) 1 (0,4)

Muito Comum Incomum Comum Incomum

comum Distúrbios hepatobiliares

AST/ALT 35 (14,7) 7 (2,9) 31 (13,2) 4 (1,7) 26 (11,0) 3 (1,3)

k

aumentados Muito Comum Muito Comum Muito Comum

comum comum comum

l

Hepatite 2 (0,8) 1 (0,4) 2 (0,9) 1 (0,4) 1 (0,4) 0

Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum

Infecções e infestações

Infecções do trato 24 (10,1) 0 21 (8,9) 0 24 (10,2) 0

respiratório Muito Comum Muito

superiorm comum comum

n

Pneumonia 7 (2,9) 3 (1,3) 2 (0,9) 2 (0,9) 1 (0,4) 1 (0,4)

Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum

Candidíase oral 4 (1,7) 0 1 (0,4) 0 0 0

Comum Incomum

Infecções dentárias e 6 (2,5) 1 (0,4) 9 (3,8) 1 (0,4) 4 (1,7) 0

orais de tecidos Comum Incomum Comum Incomum Comum

o moles

Gripe 1 (0,4) 0 3 (1,3) 0 1 (0,4) 0

69

Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina

• IMFINZI + olaparibe* + IMFINZI** (n=236)

(n=238) (n=235)

Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência

de de Grau 3- de de Grau 3- de qualquer de Grau 3-

qualquer 4 qualquer 4 Grau 4

Grau (%) Grau (%) (%) (%)

(%) (%)

Incomum Comum Incomum

Lesões, intoxicação e complicações do procedimento

Reações 14 (5,9) 2 (0,8) 15 (6,4) 0 24 (10,2) 3 (1,3)

relacionadas à Comum Incomum Comum Muito Comum

p infusão comum Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do 55 (23,1) 3 (1,3) 42 (17,9) 0 46 (19,5) 0

apetitea Muito Comum Muito Muito

comum comum comum

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Mialgia 30 (12,6) 0 32 (13,6) 0 44 (18,6) 1 (0,4)

Muito Muito Muito Incomum

comum comum comum

Miosite 1 (0,4) 0 6 (2,6) 1 (0,4) 0 0

Incomum Comum Incomum

Artrite 0 0 1 (0,4) 0 0 0

q imunomediada Incomum Distúrbios do Sistema nervoso

Neuropatia 123 (51,7) 6 (2,5) 126 (53,6) 3 (1,3) 138 (58,5) 7 (3,0)

a

periférica Muito Comum Muito Comum Muito Comum

comum comum comum

Tonturab 40 (17) 1 (0,4) NA NA NA NA

Muito Incomum 32 (14) 0 31 (13) 0

comum Muito Muito

comum comum

Dores de cabeçab 39 (16) 0 NA NA NA NA

70

Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina

• IMFINZI + olaparibe* + IMFINZI** (n=236)

(n=238) (n=235)

Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência

de de Grau 3- de de Grau 3- de qualquer de Grau 3-

qualquer 4 qualquer 4 Grau 4

Grau (%) Grau (%) (%) (%)

(%) (%)

Muito 30 (13) 0 35 (15) 0

comum Muito Comum

comum b,r

Disgeusia 30 (13) 0 NA NA NA NA

Muito 26 (11) 0 31 (13) 0

comum Muito Muito

comum comum

Miastenia grave 0 0 2 (0,9) 0 0 0

Incomum Distúrbios renais e urinários

Creatina sérica 24 (10,1) 0 10 (4,3) 0 13 (5,5) 1 (0,4)

aumentada Muito Comum Comum Incomum

comum

Disúria 10 (4,2) 0 10 (4,3) 0 12 (5,1) 0

Comum Comum Comum

Nefrites 0 0 0 0 1 (0,4) 0

Incomum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Tosse/tosse 33 (13,9) 0 37 (15,7) 0 29 (12,3) 0

produtiva Muito Muito Muito

comum comum comum

Dispneiab,t 34 (14) 2 (0,8) NA NA NA N/A

Muito Incomum 33 (14) 2 (0,9) 32 (14) 1 (0.4)

comum Muito Incomum Muito Uncommon

comum comum

Pneumonite 10 (4,2) 3 (1,3) 3 (1,3) 1 (0,4) 1 (0,4) 9

71

Reações Adversas Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina Paclitaxel e carboplatina

• IMFINZI + olaparibe* + IMFINZI** (n=236)

(n=238) (n=235)

Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência Frequência

de de Grau 3- de de Grau 3- de qualquer de Grau 3-

qualquer 4 qualquer 4 Grau 4

Grau (%) Grau (%) (%) (%)

(%) (%)

Comum Comum Comum Incomum Incomum

Disfonia 4 (1,7) 0 2 (0,9) 0 3 (1,3) 0

Comum Incomum Comum

Doença pulmonar 2 (0,8) 1 (0,4) 1 (0,4) 1 (0,4) 0 0

intersticial Incomum Incomum Incomum Incomum

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos

Alopeciaa 121 (50,8) 0 118 (50,2) 0 118 (50,0) 0

Muito Muito Muito

comum comum comum

Erupçõesa,u 56 (23,5) 2 (0,8) 62 (26,4) 4 (1,7) 48 (20,3) 3 (1,3)

Muito Incomum Muito Comum Muito Comum

comum comum comum

Prurido 37 (15,5) 2 (0,8) 36 (15,3) 0 29 (12,3) 0

Muito Incomum Muito Muito

comum comum comum

Dermatitea,v 4 (1,7) 0 8 (3,4) 2 (0,9) 1 (0,4) 0

Comum Comum Incomum Comum

Suores noturnos 2 (0,8) 0 1 (0,4) 0 2 (0,8) 0

Incomum Incomum Incomum

Penfigóidew 0 0 1 (0,4) 0 1 (0,4) 0

Incomum Incomum *Estudo global de tratamento de indução com até seis ciclos de 21 dias com paclitaxel e carboplatina em combinação com IMFINZI seguido de tratamento de manutenção com IMFINZI em combinação com olaparibe. ** Estudo geral de tratamento de indução com até seis ciclos de 21 dias com paclitaxel e carboplatina em combinação com IMFINZI, seguido de tratamento de manutenção com IMFINZI em monoterapia. a A reação adversa aplica-se apenas às RAMs de quimioterapia no estudo DUO-E.

b A reação adversa aplica-se apenas às RAMs de olaparibe no estudo DUO-E.

72

c Inclui hipersensibilidade e hipersensibilidade a medicamentos.

d Inclui trombose venosa profunda, embolia, embolia venosa, trombose venosa pélvica, trombose venosa superficial e trombose.

e Inclui aumento do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipotireoidismo.

f Inclui diminuição do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipertireoidismo.

g Inclui tireoidite autoimune, tireoidite imunomediada e tireoidite.

h Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor no flanco e dor abdominal superior.

i Inclui colite, enterocolite e proctite.

j Inclui edema periférico e inchaço periférico.

k Inclui ALT aumentado, AST aumentado e enzimas hepáticas aumentadas.

l Inclui hepatite, hepatite imunomediada e hepatotoxicidade.

m Inclui nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior.

n Inclui pneumonia e pneumonia bacteriana.

o Inclui gengivite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária.

p Inclui reação relacionada à infusão e urticária.

q Relatado como artrite reumatóide.

r Inclui disgeusia e alteração do paladar.

s Relatada como nefrite imunomediada. t Inclui dispneia e dispneia de esforço.

u Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea máculo-papular,

erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa e erupção cutânea pustulosa. v Inclui dermatite e dermatite imunomediada.

w Relatado como dermatite bolhosa.

Tabela 12. Agravamento de anormalidades laboratoriais desde o início do estudo, ocorrendo em ≥ 20%* dos pacientes no estudo DUO-E

Paclitaxel e Paclitaxel e Paclitaxel e

carboplatina + carboplatina + carboplatina

IMFINZI + olaparibe IMFINZI

Anormalidade Grau†3 or 4 (%)‡ Grau†3 or 4 (%)‡ Grau†3 or 4 (%)‡

Laboratorial Anormalidade Laboratorial

Hiponatremia 3,8 6 4,8

Hipomagnesemia 1,8 3,3 1,9

Hipermagnesemia 0,9 2,3 0,9

Hipocalemia 5 3,9 1,7

Creatinina aumentada 1,7 0,4 1,7

ALT aumentada 3,8 3,5 1,3

73

Paclitaxel e Paclitaxel e Paclitaxel e

carboplatina + carboplatina + carboplatina

IMFINZI + olaparibe IMFINZI

Anormalidade Grau†3 or 4 (%)‡ Grau†3 or 4 (%)‡ Grau†3 or 4 (%)‡

Laboratorial

AST aumentada 3,4 3,0 0,4

GGT aumentada 4,2 4,7 2,9

Fosfatase alcalina 0,4 0,4 0,4

aumentada Hematologia

Neutropenia 28 22 23

Leucopenia 21 15 16

Linfocitopenia 24 11 16

Anemia 25 17 14

Trombocitopenia 7 9 6

• O corte de frequência é baseado em qualquer mudança de nota em relação à linha de base.

† Classificado de acordo com NCI CTCAE versão 5.0. ‡ Cada incidência de teste é baseada no número de pacientes que tinham tanto a linha de base quanto pelo menos uma medição laboratorial disponível no estudo: paclitaxel e carboplatina + IMFINZI + olaparibe (intervalo: 215 a 238), paclitaxel e carboplatina + IMFINZI (intervalo: 202 a 231), e paclitaxel e carboplatina (variação: 205 a 231).

Estudo ADRIATIC – CPPC-EL

A segurança de IMFINZI em monoterapia em pacientes com CPPC-EL é baseada em dados de 262 pacientes do estudo ADRIATIC.

Tabela 13. Reações adversas a medicamentos em pacientes com CPPC-EL tratados com IMFINZI

IMFINZI (n=262) Placebo (n=265)

Reação adversa Qualquer Grau Grau 3-4 Qualquer Grau Grau 3-4

Distúrbios cardíacos

Miocardite Incomum 1 (0,4) 0 0

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

74

IMFINZI (n=262) Placebo (n=265)

Reação adversa Qualquer Grau Grau 3-4 Qualquer Grau Grau 3-4

Trombocitopenia 0 0 Incomum 1 (0,4) 1 (0,4)

imune Distúrbios endócrinos

Hipotiroidismoa Muito comum 42 (16,0) 0 Comum 12 (4,5) 0

Hipertireoidismob Muito comum 31 (11,8) 0 Comum 4 (1,5) 0

Insuficiência Comum 3 (1,1) 1 (0,4) 0

adrenal

Tireoiditec Comum 3 (1,1) 0 0

Hipopituitarismo/ Incomum 2 (0,8) 1 (0,4) 0

hipofisite

Diabetes mellitus Incomum 1 (0,4) 1 (0,4) 0

tipo 1 Distúrbios gastrointestinais

Diarreia Muito comum 29 (11,1) 5 (1,9) Comum 22 (8,3) 0

d

Dor abdominal Comum 12 (4,6) 0 Comum 19 (7,2) 0

Pancreatite Incomum 1 (0,4) 1 (0,4) Incomum 1 (0,4) 0

e

Colite 0 0 Comum 3 (1,1) 0

Distúrbios gerais e condição do local de administração

Pirexia Comum 11 (4,2) 0 Comum 13 (4,9) 0

f

Edema periférico Comum 8 (3,1) 0 Comum 5 (1,9) 0

Distúrbios hepatobiliares

Aspartato Comum 17 (6,5) 3 (1,1) Comum 14 (5,3) 0

aminotransferase aumentada / Alanina aminotransferase aumentadag

Hepatiteh Comum 4 (1,5) 1 (0,4) Comum 3 (1,1) 1 (0,4)

Infecções e infestações

Pneumoniai Muito comum 32 (12,2) 8 (3,1) Comum 23 (8,7) 11 (4,2)

Infecções do trato Comum 19 (7,3) 1 (0,4) Comum 21 (7,9) 1 (0,4)

j respiratório superior

75

IMFINZI (n=262) Placebo (n=265)

Reação adversa Qualquer Grau Grau 3-4 Qualquer Grau Grau 3-4

Candidíase oral Comum 4 (1,5) 0 Incomum 2 (0,8) 0

Infecções de tecidos Comum 3 (1,1) 0 Comum 4 (1,5) 0

moles dentários e oraisk

Influenza Comum 3 (1,1) 0 Incomum 1 (0,4) 0

Lesões, intoxicação e complicações do procedimento

Reação relacionada Comum 4 (1,5) 0 0

l à infusão Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Mialgia Comum 11 (4,2) 0 Comum 10 (3,8) 0

Distúrbios do sistema nervoso

Encefalitem Incomum 1 (0,4) 0 0

Distúrbios renais e urinários

Creatinina Comum 10 (3,8) 0 Comum 5 (1,9) 0

sanguínea aumentada

Disúria Incomum 1 (0,4) 0 Incomum 2 (0,8) 0

Nefrite Incomum 1 (0,4) 0 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse/ Tosse Muito comum 45 (17,2) 0 Muito 37 (14,0) 0

produtiva comum n

Pneumonite Muito comum 36 (13,7) 5 (1,9) Comum 16 (6,0) 2 (0,8)

Doença intersticial Comum 7 (2,7) 0 Incomum 1 (0,4) 0

pulmonar

Disfonia 0 0 Comum 4 (1,5) 0

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo

Erupção cutâneao Muito comum 37 (14,1) 1 (0,4) Comum 22 (8,3) 0

Prurido Muito comum 34 (13,0) 0 Comum 19 (7,2) 0

Dermatite Comum 5 (1,9) 0 Comum 6 (2,3) 0

Sudorese noturna 0 0 Incomum 1 (0,4) 0

a Inclui aumento do hormônio estimulador da tireoide no sangue e hipotireoidismo.

b Inclui diminuição do hormônio estimulador da tireoide e hipertireoidismo.

76

c Inclui tireoidite e tireoidite subaguda.

d Inclui dor abdominal, dor abdominal superior e dor nos flancos.

e Inclui colite e enterocolite imunomediada.

f Inclui edema periférico e inchaço periférico.

g Inclui aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase e aumento das transaminases.

h Inclui hepatite e hepatite imunomediada.

i Inclui pneumonia por Pneumocystis jirovecii, pneumonia, pneumonia bacteriana e pneumonia por Legionella.

j Inclui nasofaringite, faringite, rinite, sinusite e infecção do trato respiratório superior.

k Inclui gengivite, periodontite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária.

l Inclui reação relacionada à infusão e urticária.

m Relatado como encefalite autoimune.

n Inclui doença pulmonar imunomediada e pneumonite.

o Inclui eczema, erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular e erupção cutânea pruriginosa.

Câncer de Bexiga Músculo-Invasivo – Estudo NIAGARA Reações adversas conhecidas por ocorrerem com durvalumabe ou quimioterapia podem ocorrer durante o tratamento com esses medicamentos em combinação, mesmo que essas reações não tenham sido relatadas em estudos clínicos com terapia combinada.

Consulte as bulas locais para quimioterapia.

Tabela 14. Reações adversas a medicamentos em pacientes com CBMI tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia IMFINZI com quimioterapia Quimioterapia (n = 530) (n = 526)

Reações Qualquer grau Grau 3-4 Qualquer grau (%) Grau 3-4

Adversas (%) (%) (%)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia Muito comum 214 (40,4) 113 Muito comum 237 (45,1) 123

(21,3) (23,4)

Anemia Muito comum 205 (38,7) 73 Muito comum 213 (40,5) 79

(13,8) (15,0)

Trombocitopenia Muito comum 91 (17,2) 25 Muito comum 91 (17,3) 31

(4,7) (5,9)

Leucopenia Muito comum 58 (10,9) 11 Muito comum 71 (13,5) 11

(2,1) (2,1)

77

IMFINZI com quimioterapia Quimioterapia (n = 530) (n = 526)

Reações Qualquer grau Grau 3-4 Qualquer grau (%) Grau 3-4

Adversas (%) (%) (%)

Neutropenia Comum 11 (2,1) 10 (1,9) Comum 11 (2,1) 11 (2,1)

febril

Pancitopenia Incomum 3 (0,6) 2 (0,4) Incomum 2 (0,4) 2 (0,4)

Distúrbios cardíacos

Miocardite Incomum 1 (0,2) 0 NA 0 0

Distúrbios respiratórios torácicos e mediastinais

Tosse/ Tosse Comum 43 (8,1) 0 Comum 30 (5,7) 0

produtiva

Pneumonitea Comum 9 (1,7) 0 Incomum 3 (0,6) 0

Disfonia Comum 8 (1,5) 0 Comum 8 (1,5) 0

Doença pulmonar Incomum 1 (0,2) 1 (0,2) NA 0 0

intersticial Distúrbios hepatobiliares

Aspartato Muito comum 55 (10,4) 10 (1,9) Common 48 (9,1) 6 (1,1)

aminotransferase aumentada ou Alanina aminotransferase aumentadab

Hepatitec Incomum 4 (0,8) 3 (0,6) Incomum 4 (0,8) 0

Distúrbios gastrointestinais

Náusea Muito comum 284 (53,6) 8 (1,5) Muito comum 255 (48.5) 5 (1,0)

Constipação Muito comum 205 (38,7) 4 (0,8) Muito comum 203 (38,6) 4 (0,8)

Diarreia Muito comum 109 (20,6) 8 (1,5) Muito comum 74 (14,1) 2 (0,4)

d

Dor abdominal Muito comum 107 (20,2) 5 (0,9) Muito comum 71 (13,5) 5 (1,0)

Vômito Muito comum 102 (19,2) 5 (0,9) Muito comum 97 (18,4) 1 (0,2)

Estomatite Comum 34 (6,4) 0 Comum 30 (5,7) 0

Colitee Comum 7 (1,3) 1 (0,2) Incomum 1 (0,2) 0

Pancreatite Incomum 2 (0,4) 0 Incomum 1 (0,2) 0

78

IMFINZI com quimioterapia Quimioterapia (n = 530) (n = 526)

Reações Qualquer grau Grau 3-4 Qualquer grau (%) Grau 3-4

Adversas (%) (%) (%)

Distúrbios endócrinos

Hipotireoidismof Muito comum 67 (12,6) 2 (0.4) Comum 12 (2,3) 0

g

Hipertireoidismo Comum 33 (6,2) 0 Comum 12 (2,3) 0

Hipopituitarismo/ Incomum 3 (0,6) 0 NA 0 0

hipofisite

Tireoidite Incomum 2 (0,4) 0 NA 0 0

Insuficiência Incomum 2 (0,4) 0 NA 0 0

adrenal Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia Muito comum 66 (12,5) 1 Muito comum 59 (11,2) 0

periférica (0,2)

Miastenia gravis Incomum 1 (0,2) 1 (0,2) NA 0 0

Distúrbios renais e urinários

Creatinina Muito comum 98 (18,5) 12 Muito comum 77 (14,6) 4

sanguínea (2,3) (0,8)

aumentada

Disúria Comum 28 (5,3) 0 Comum 19 (3,6) 0

h

Nefrite Comum 6 (1,1) 2 (0,4) Incomum 2 (0,4) 0

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutâneai Muito comum 111 (20,9) 5 (0,9) Comum 51 (9,7) 3 (0,6)

Prurido Muito comum 80 (15,1) 0 Comum 38 (7,2) 0

Alopecia Comum 49 (9,2) 2 (0,4) Muito comum 57 (10,8) 0

Dermatite Incomum 5 (0,9) 0 Incomum 3 (0,6) 0

Suores noturnos Incomum 3 (0,6) 0 Incomum 4 (0,8) 0

j

Penfigoide Incomum 1 (0,2) 0 Incomum 1 (0,2) 0

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadigak Muito comum 273 (51,5) 12 (2,3) Muito comum 257 (48,9) 16 (3,0)

Pirexia Muito comum 110 (20,8) 1 (0,2) Muito comum 87 (16,5) 0

Edema periféricol Comum 47 (8,9) 1 (0,2) Comum 52 (9,9) 0

79

IMFINZI com quimioterapia Quimioterapia (n = 530) (n = 526)

Reações Qualquer grau Grau 3-4 Qualquer grau (%) Grau 3-4

Adversas (%) (%) (%)

Infecções e infestações

Infecção do trato Comum 28 (5,3) 0 Comum 27 (5,1) 1 (0,2)

respiratório superiorm

Pneumonian Comum 22 (4,2) 8 (1,5) Comum 13 (2,5) 6 (1,1)

Infecções de Comum 6 (1,1) 0 Incomum 3 (0,6) 1 (0,2)

tecidos moles dentais e oraiso

Influenza Incomum 4 (0,8) 1 (0,2) Incomum 4 (0,8) 0

Candidíase oral Incomum 2 (0,4) 0 Incomum 2 (0,4) 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia Comum 32 (6,0) 0 Comum 13 (2,5) 0

Miositep Incomum 5 (0,9) 1 (0,2) NA 0 0

Artrite Incomum 1 (0.2) 1 (0,2) NA 0 0

imunomediadaq Lesões, intoxicações e complicações processuais

Reação Comum 7 (1,3) 0 Incomum 2 (0,4) 0

relacionada à infusãor Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do Muito comum 141 (26,6) 3 (0,6) Muito comum 131 (24,9) 3 (0,6)

apetite a Inclui doença pulmonar imunomediada e pneumonite.

b Inclui aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento de transaminases e aumento da enzima

hepática. c Inclui hepatite autoimune, hepatite, citólise hepática, hepatotoxicidade e hepatite aguda.

d Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor no flanco.

e Inclui colite, enterocolite e enterocolite imunomediada.

f Inclui aumento do hormônio estimulante da tireoide no sangue e hipotireoidismo.

g Inclui diminuição do hormônio estimulante da tireoide no sangue e hipertireoidismo.

h Inclui nefrite e nefrite imunomediada.

80

i Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção

cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa e erupção cutânea pustular. j Reportado como dermatite bolhosa.

k Inclui astenia e fadiga.

l Inclui edema periférico e inchaço periférico.

m Inclui laringite, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, amigdalite e infecção do trato respiratório superior.

n Inclui pneumonia, pneumonia bacteriana e pneumonia por klebsiella.

o Inclui gengivite, periodontite, pulpite dentária, abscesso dentário e infecção dentária.

p Inclui miosite e rabdomiólise.

q Relatado como poliartrite.

r Inclui reações relacionadas à infusão e urticária.

Tabela 15. Anormalidades laboratoriais que pioraram em relação ao valor basal ocorrendo em ≥ 20%* dos pacientes no estudo NIAGARA IMFINZI com Quimioterapia quimioterapia

Qualquer Grau Grau† 3 ou 4 Qualquer grau Grau† 3 ou 4

(%) (%)‡ (%) (%)‡

Anormalidade laboratorial

Aumento da 63,3 9,5 58,0 6,7

creatinina

Hiponatremia 54,3 9,5 55,5 10,4

Aumento da ALT 53,4 2,3 54,0 4,0

Hipocalcemia 51,8 1,3 42,7 1,2

Hipercalemia 50,8 4,2 49,2 4,4

Aumento da GGT 46,7 4,1 43,8 3,8

Aumento da AST 42,0 1,5 38,8 2,1

Aumento da lipase 39,8 13,9 40,0 13,1

Hipomagnesemia 37,7 1,9 36,6 2,3

Aumento da amilase 35,9 7,5 33,4 3,4

81

Aumento da 25,7 0,8 24,9 0,4

fosfatase alcalina

Hematologia

Anemia 88,1 13,4 87,3 13,4

Leucopenia 81,8 10,8 82,1 12,3

Neutropenia 75,9 31,3 74,0 33,8

Trombocitopenia 52,1 6,1 49,5 6,7

Linfocitopenia 44,0 10,2 40,0 7,5

• O corte de frequência é baseado em qualquer alteração de grau comparado ao basal.

† Classificado de acordo com NCI CTCAE versão 5.0.

‡ Cada incidência de teste é baseada no número de pacientes que tinham pelo menos uma medição laboratorial disponível no basal e no

estudo: IMFINZI + quimioterapia (intervalo: 482 a 528) e quimioterapia (intervalo: 467 a 521).

Câncer de Bexiga Não Músculo-Invasivo – Estudo POTOMAC

A segurança do IMFINZI em combinação com indução e manutenção com BCG é baseada em dados de 336 pacientes com CBNMI do estudo POTOMAC. Reações adversas conhecidas por ocorrerem com IMFINZI ou BCG podem ocorrer durante o tratamento combinado com esses medicamentos, mesmo que essas reações não tenham sido relatadas em ensaios clínicos com a terapia combinada. Consulte a bula de BCG para mais informações.

Tabela 16. Reações adversas a medicamentos em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com BCG

IMFINZI + BCGa BCGa (N = 336) (N = 339)

Reações Adversas Qualquer Grau (%) Grau 3-4 Qualquer Grau (%) Grau 3-4 (%)

(%)

Distúrbios endócrinos

Hipotireoidismob Muito Comum 45 (13,4) 1 (0,3) Incomum 3 (0,9) 0

82

IMFINZI + BCGa BCGa (N = 336) (N = 339)

Reações Adversas Qualquer Grau (%) Grau 3-4 Qualquer Grau (%) Grau 3-4 (%)

(%)

Hipertireoidismoc Comum 32 (9,5) 1 (0,3) Incomum 2 (0,6) 0

Tireoidited Comum 11 (3,3) 0 NA 0 0

Insuficiência adrenal Incomum 3 (0,9) 3 (0,9) NA 0 0

Distúrbios gastrointestinais

Diarreia Muito Comum 41 (12,2) 4 (1,2) Comum 22 (6,5) 0

Dor abdominale Muito Comum 35 (10,4) 0 Comum 20 (5,9) 0

Pancreatitef Comum 10 (3,0) 4 (1,2) NA 0 0

Coliteg Comum 7 (2,1) 1 (0,3) Incomum 2 (0,6) 1 (0,3)

Distúrbios gerais e condição do local de administração

Pirexia Muito Comum 54 (16,1) 1 (0,3) Muito Comum 69 (20,4) 0

Edema Periféricoh Comum 12 (3,6) 0 Comum 5 (1,5) 0

Distúrbios hepatobiliares

Aspartato Comum 31 (9,2) 3 (0,9) Comum 7 (2,1) 1 (0,3)

aminotransferase aumentada / Alanina aminotransferase aumentadai

Hepatitej Comum 12 (3,6) 8 (2,4) NA 0 0

Infecções e infestações

83

IMFINZI + BCGa BCGa (N = 336) (N = 339)

Reações Adversas Qualquer Grau (%) Grau 3-4 Qualquer Grau (%) Grau 3-4 (%)

(%)

Infecções do trato Muito Comum 44 (13,1) 0 Comum 30 (8,8) 0

k respiratório superior

Influenza Comum 10 (3,0) 0 Comum 5 (1,5) 0

Pneumonia Comum 6 (1,8) 1 (0,3) Comum 5 (1,5) 2 (0,6)

Infecções de tecidos Incomum 3 (0,9) 0 Comum 6 (1,8) 0

moles dentários e oraisl

Candidíase oral Incomum 3 (0,9) 0 NA 0 0

Lesões, envenenamento e complicações do procedimento

Reação relacionada a Incomum 3 (0,9) 1 (0,3) Incomum 1 (0,3) 0

m infusão

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Mialgia Comum 18 (5,4) 0 Comum 7 (2,1) 0

Artrite Comum 4 (1,2) 0 Incomum 2 (0,6) 0

imunomediadan

Miosite Incomum 1 (0,3) 0 NA 0 0

Distúrbios do sistema nervoso

Miastenia gravis NA 0 0 Incomum 1 (0,3) 0

Distúrbios renais e urinários

84

IMFINZI + BCGa BCGa (N = 336) (N = 339)

Reações Adversas Qualquer Grau (%) Grau 3-4 Qualquer Grau (%) Grau 3-4 (%)

(%)

Disúria Muito Comum 125 (37,2) 9 (2,7) Muito Comum 122 (36,0) 4 (1,2)

Creatinina sanguínea Comum 16 (4,8) 2 (0,6) Incomum 3 (0,9) 0

aumentada

Nefriteo Comum 4 (1,2) 1 (0,3) NA 0 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse / Tosse Comum 19 (5,7) 0 Comum 13 (3,8) 0

produtiva

Doença intersticial Incomum 2 (0,6) 1 (0,3) NA 0 0

pulmonar

Pneumonite Incomum 2 (0,6) 2 (0,6) NA 0 0

Disfonia Incomum 1 (0,3) 0 Incomum 1 (0,3) 0

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo

Erupção cutâneap Muito Comum 58 (17,3) 1 (0,3) Comum 17 (5,0) 0

Prurido Comum 31 (9,2) 1 (0,3) Comum 7 (2,1) 0

Dermatite Comum 7 (2,1) 0 Incomum 2 (0,6) 0

Suores noturnos Incomum 2 (0,6) 0 NA 0 0

Penfigoide Incomum 2 (0,6) 0 NA 0 0

a BCG foi administrada como tratamento de indução e manutenção.

b Inclui aumento do hormônio estimulante da tireoide no sangue e hipotireoidismo.

c Inclui diminuição do hormônio estimulante da tireoide no sangue e hipertireoidismo.

85

d Inclui tireoidite autoimune, tireoidite imunomediada e tireoidite.

e Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor nos flancos.

f Inclui pancreatite imunomediada, pancreatite e pancreatite aguda.

g Inclui colite, enterocolite e enterocolite imunomediada.

h Inclui edema periférico e inchaço periférico.

i Inclui aumento de AST, aumento de ALT, aumento de enzimas hepáticas e aumento de transaminases.

j Inclui hepatite autoimune, hepatite, hepatite tóxica e hepatotoxicidade.

k Inclui laringite, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite e infecção do trato respiratório superior.

l Inclui gengivite, periodontite, abscesso dentário e infecção dentária.

m Inclui reação relacionada à infusão e urticária.

n Inclui artrite imunomediada, poliartrite e artrite reumatoide.

o Inclui nefrite imunomediada, nefrite e nefrite túbulo-intersticial.

p Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção eritematosa, erupção macular, erupção maculo-papular, erupção papular, erupção

pruriginosa e erupção pustulosa.

Tabela 17. Anormalidades laboratoriais que pioraram em relação ao valor basal e ocorreram em ≥ 20%b dos pacientes no estudo POTOMAC IMFINZI + BCGa BCGa

Qualquer Grau Grauc 3 ou 4 Qualquer Grau Grauc 3 ou 4

(%) (%)d (%) (%)d

Anormalidade laboratorial

Aumento da AST 41,3 5,2 28,0 0

Aumento da ALT 40,4 5,7 25,2 0

Cálcio corrigido 39,9 2,1 48,3 4,7

diminuído

Hipercalemia 38,8 2,1 33,1 2,4

Aumento da GGT 34,1 5,0 27,1 1,0

Aumento da 32,2 1,8 25,3 1,2

creatinina

Hiponatremia 22,7 3,0 11,1 0

Hematologia

Anemia 34,9 0,6 24,3 0,6

86

Linfocitopenia 27,5 3,0 13,3 1,2

a BCG foi administrada como tratamento de indução e manutenção.

b O ponto de corte da frequência é baseado em qualquer alteração de grau em relação ao basal. c Classificado de acordo com o NCI CTCAE versão 4.03.

d A incidência de cada teste é baseada no número de pacientes que apresentaram valores laboratoriais disponíveis tanto no basal quanto

pelo menos uma vez durante o estudo: IMFINZI + BCG (faixa: 289 a 335) e BCG (faixa: 284 a 333).

Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica ressecável – Estudo MATTERHORN

Reações adversas conhecidas por ocorrerem com IMFINZI ou quimioterapia FLOT administrados isoladamente podem ocorrer durante o tratamento com esses medicamentos em combinação, mesmo que essas reações não tenham sido relatadas no estudo MATTERHORN. Consulte as bulas locais para quimioterapia FLOT.

Tabela 18. Reações adversas a medicamentos em pacientes com CG/CJGE tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia IMFINZI + quimioterapia Placebo + quimioterapia (n=475) (n=469)

Reações Adversas Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%) Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropeniaa Muito 263 (55,4) 193 (40,6) Muito 283 (60,3) 204 (43,5)

Comum Comum

Anaemia Muito 119 (25,1) 24 (5,1) Muito 147 (31,3) 24 (5,1)

Comum Comum b

Leucopenia Muito 72 (15,2) 31 (6,5) Muito 92 (19,6) 37 (7,9)

Comum Comum c

Trombocitopenia Muito 61 (12,8) 4 (0,8) Muito 52 (11,1) 5 (1,1)

Comum Comum

Neutropenia febril Comum 17 (3,6) 17 (3,6) Comum 17 (3,6) 16 (3,4)

Distúrbios cardíacos

Miocardite Incomum 1 (0,2) 0 Incomum 1 (0,2) 1 (0,2)

Distúrbios endócrinos

Hipotiroidismod Comum 39 (8,2) 1 (0,2) Comum 9 (1,9) 0

e

Hipertiroidismo Comum 22 (4,6) 0 Comum 9 (1,9) 0

Insuficiência adrenal Comum 7 (1,5) 2 (0,4) Incomum 1 (0,2) 0

87

IMFINZI + quimioterapia Placebo + quimioterapia (n=475) (n=469)

Reações Adversas Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%) Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%)

Tireoiditef Comum 5 (1,1) 0 Incomum 2 (0,4) 0

Hipopituitarismo/ Incomum 4 (0,8) 1 (0,2) NA 0 0

Hipofisite

Diabetes Tipo 1 Incomum 4 (0,8) 1 (0,2) NA 0 0

Distúrbios Oculares

Uveite NA 0 0 Incomum 1 (0,2) 0

Distúrbios gastrointestinais

Diarreia Muito 296 (62,3) 30 (6,3) Muito 270 (57,6) 28 (6,0)

Comum Comum

Náusea Muito 241 (50,7) 12 (2,5) Muito 237 (50,5) 7 (1,5)

Comum Comum

Vômito Muito 124 (26,1) 9 (1,9) Muito 120 (25,6) 14 (3,0)

Comum Comum

Dor abdominalg Muito 108 (22,7) 9 (1,9) Muito 117 (24,9) 6 (1,3)

Comum Comum

Estomatiteh Muito 84 (17,7) 5 (1,1) Muito 66 (14,1) 2 (0,4)

Comum Comum

Constipação Muito 77 (16,2) 0 Muito 81 (17,3) 4 (0,9)

Comum Comum

Colitei Comum 16 (3,4) 7 (1,5) Comum 9 (1,9) 6 (1,3)

j

Pancreatite Comum 7 (1,5) 4 (0,8) Incomum 2 (0,4) 1 (0,2)

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadigak Muito 224 (47,2) 23 (4,8) Muito 213 (45,4) 24 (5,1)

Comum Comum

Pirexia Muito 95 (20,0) 4 (0,8) Muito 71 (15,1) 6 (1,3)

Comum Comum

Edema periféricol Comum 35 (7,4) 0 Comum 32 (6,8) 0

Distúrbios hepatobiliares

Aspartato Comum 44 (9,3) 8 (1,7) Comum 38 (8,1) 9 (1,9)

aminotransferase

88

IMFINZI + quimioterapia Placebo + quimioterapia (n=475) (n=469)

Reações Adversas Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%) Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%)

aumentada ou Alanina aminotransferase aumentadam

Hepatitem Comum 13 (2,7) 8 (1,7) Comum 9 (1,9) 5 (1,1)

Infecções e infestações

Pneumoniao Comum 35 (7,4) 13 (2,7) Comum 33 (7,0) 14 (3,0)

Infecção do trato Comum 31 (6,5) 1 (0,2) Comum 30 (6,4) 1 (0,2)

respiratório superiorp

Influenza Comum 8 (1,7) 0 Incomum 3 (0,6) 0

Candidíase oral Incomum 4 (0,8) 0 Incomum 4 (0,9) 0

Infecções de tecidos Incomum 4 (0,8) 0 Incomum 5 (1,1) 0

q moles dentais e orais Lesões, intoxicações e complicações processuais

Reação relacionada à Comum 34 (7,2) 5 (1,1) Comum 18 (3,8) 1 (0,2)

infusãor Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Diminuição do Muito 145 (30,5) 15 (3,2) Muito 141 (30,1) 9 (1,9)

apetite Comum Comum

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia Comum 19 (4,0) 1 (0,2) Comum 13 (2,8) 0

Miosite Incomum 1 (0,2) 1 (0,2) NA 0 0

Artrite Imuno- Incomum 1 (0,2) 0 Incomum 1 (0,2) 0

s mediada Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periféricat Muito 195 (41,1) 10 (2,1) Muito 176 (37,5) 10 (2,1)

Comum Comum

Sindrome de Incomum 1 (0,2) 1 (0,2) NA 0 0

Guillain-Barré Distúrbios renais e urinários

89

IMFINZI + quimioterapia Placebo + quimioterapia (n=475) (n=469)

Reações Adversas Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%) Qualquer grau (%) Grau 3-4 (%)

Creatinina sanguínea Comum 5 (1,1) 0 Comum 7 (1,5) 0

aumentada

Disúria Comum 8 (1,7) 0 Incomum 4 (0,9) 0

u

Nefrite Incomum 4 (0,8) 3 (0,6) NA 0 0

Distúrbios respiratórios torácicos e mediastinais

Tosse/ Tosse Comum 47 (9,9) 0 Comum 46 (9,8) 0

produtiva

Pneumonite Comum 15 (3,2) 1 (0,2) Comum 5 (1,1) 2 (0,4)

Disfonia Comum 13 (2,7) 0 Comum 6 (1,3) 0

Doença pulmonar Incomum 3 (0,6) 0 Incomum 3 (0,6) 1 (0,2)

intersticial Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia Muito 145 (30,5) 0 Muito 149 (31,8) 0

Comum Comum v

Erupção cutânea Muito 95 (20,0) 5 (1,1) Muito 56 (11,9) 0

Comum Comum

Prurido Muito 51 (10,7) 0 Comum 25 (5,3) 0

Comum

Dermatite Comum 9 (1,9) 0 Comum 8 (1,7) 1 (0,2)

Penfigoidew Incomum 1 (0,2) NA 0

Suores noturnos Incomum 2 (0,4) 0 Incomum 3 (0,6) 0

a Inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos. b Inclui leucopenia e diminuição da contagem de leucócitos.

c Inclui trombocitopenia e diminuição da contagem de plaquetas.

d Inclui aumento do hormônio estimulante da tireoide no sangue e hipotireoidismo.

e Inclui diminuição do hormônio estimulante da tireoide no sangue e hipertireoidismo.

f Inclui tireoidite autoimune e tireoidite.

g Inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior e dor nos flancos.

h Inclui estomatite e inflamação da mucosa.

i Inclui colite, enterite, enterocolite e proctite.

j Inclui pancreatite, pancreatite necrosante e pancreatite aguda.

k Inclui fadiga e astenia.

l Inclui edema periférico e inchaço periférico.

90

m Inclui aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento das enzimas hepáticas e aumento das

transaminases. n Inclui hepatite autoimune, citólise hepática, hepatite, hepatite aguda, hepatotoxicidade e hepatite imunomediada.

o Inclui pneumonia e pneumonia bacteriana.

p Inclui nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, traqueobronquite e infecção do trato respiratório superior.

q Inclui gengivite, infecção dentária e abscesso dentário.

r Inclui reação relacionada à infusão e urticária com início no dia da administração ou 1 dia após a administração.

s Relatado como poliartrite.

t Inclui neuropatia periférica, parestesia e neuropatia sensorial periférica.

u Inclui nefrite, nefrite autoimune e nefrite imunomediada.

v Inclui eczema, eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papulosa e

erupção cutânea pruriginosa. w Relatado como dermatite bolhosa.

Tabela 19. Anormalidades laboratoriais que pioraram em relação ao valor basal e ocorreram em ≥ 20%* dos pacientes no estudo MATTERHORN IMFINZI + quimioterapia Quimioterapia

Qualquer Grau (%) Grau† 3 ou 4 (%)‡ Qualquer grau (%) Grau† 3 ou 4 (%)‡

Anormalidade laboratorial

Aumento da AST 72,5 5,5 69,2 6,4

Aumento da ALT 69,6 7,2 65,2 6,2

Aumento da GGT 57,4 10,2 51,3 6,1

Aumento da 54,9 15,8 54,9 15,1

lipase

Aumento da 52,7 3,2 51,2 1,5

fosfatase alcalina

Hipocalcemia 45,4 0,8 46,9 2,6

Aumento da 41,7 6,3 38,7 4,5

amilase

Hipocalemia 39,2 8,3 39,7 8,3

Hiponatremia 32,8 4,4 32,3 4,7

Hipoalbuminemia 31,0 1,5 31,3 0,2

Hipercalemia 21,6 0,6 25,6 1,3

Hematologia

Leucopenia 74,8 14,0 78,8 16,5

Neutropenia 69,9 41,1 74,2 44,4

91

Anemia 67,8 7,2 73,0 8,4

Linfocitopenia 48,7 12,5 44,9 13,1

Trombocitopenia 46,6 1,1 45,7 1,9

• O limite de frequência é baseado em qualquer alteração de grau em relação ao valor basal.

† Classificado de acordo com o NCI CTCAE versão 5.0. ‡ A incidência de cada teste é baseada no número de pacientes que tiveram tanto o valor basal quanto pelo menos uma medida laboratorial no estudo disponível: IMFINZI + quimioterapia (intervalo: 444 a 472) e quimioterapia (intervalo: 443 a 468).

Descrição das reações adversas selecionadas

Os dados abaixo refletem informações de reações adversas significativas para IMFINZI como monoterapia no conjunto de dados de segurança combinados entre os tipos de tumor (n = 4642) e para o tratamento STRIDE no agrupamento de CHC (n=462).

Os dados a seguir também são baseados nos 2280 pacientes que receberam IMFINZI 20mg/kg a cada 4 semanas em combinação com tremelimumabe 1mg/kg ou IMFINZI 1500 mg em combinação com tremelimumabe 75 mg a cada 4 semanas. Os detalhes das reações adversas significativas para IMFINZI quando administrado em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina são apresentados quando observadas diferenças clinicamente relevantes em comparação com IMFINZI em combinação com tremelimumabe.

Esses dados também refletem o banco de dados de segurança combinado de IMFINZI em associação com tremelimumabe 300 mg de 462 pacientes com CHC (o conjunto de CHC). Nestes dois estudos, IMFINZI foi administrado numa dose de 1500 mg em combinação com 300 mg de tremelimumabe a cada 4 semanas.

As diretrizes de gerenciamento para essas reações adversas estão descritas nas seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.

Pneumonite imunomediada Nos pacientes que receberam IMFINZI em monoterapia, ocorreu pneumonite imunomediada em 147 (3,2%) pacientes, incluindo grau 3 em 37 (0,8%), grau 4 em 2 (<0,1%) e grau 5 em 10 (0,2%) pacientes. O tempo médio de início foi de 56 dias (intervalo: 1-1308 dias). Todos os 147 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, 114 dos 147 pacientes receberam altas doses de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia), 3 pacientes também receberam infliximabe e 1 paciente também recebeu ciclosporina. IMFINZI foi descontinuado em 60 pacientes. A resolução ocorreu em 85 pacientes. A pneumonite imunomediada ocorreu com mais frequência nos pacientes do Estudo PACIFIC que concluíram o tratamento com quimiorradiação simultânea

92

dentro de 1 a 42 dias antes do início do estudo (9,9%), em comparação com os outros pacientes no banco de dados combinado de segurança (1,8%).

No Estudo PACIFIC, em pacientes com CPNPC localmente avançado irressecável (n= 475 no braço IMFINZI e n= 234 no braço placebo) que completaram o tratamento com quimiorradiação concomitante dentro de 1 a 42 dias antes do início do tratamento do estudo, ocorreu pneumonite imunomediada em 51 (9,9%) pacientes do grupo tratado com IMFINZI e em 14 (6,0%) pacientes no grupo placebo, incluindo Grau 3 em 9 (1,9%) pacientes com IMFINZI versus 6 (2,6%) pacientes com placebo e Grau 5 em 4 (0,8%) pacientes com IMFINZI versus 3 (1,3%) pacientes com placebo. O tempo médio de início no grupo tratado com IMFINZI foi 46 dias (intervalo de 2-342 dias) versus 57 dias (intervalo de 26-253 dias) no grupo placebo. No grupo tratado com IMFINZI, 30 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e 2 pacientes também receberam infliximabe. No grupo placebo, 12 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e um paciente também recebeu ciclofosfamida e tacrolimo. A resolução ocorreu em 29 pacientes do grupo tratado com IMFINZI versus 6 do placebo.

No estudo ADRIATIC em pacientes com CPPC-EL (n= 262 no braço IMFINZI e n= 265 no braço placebo), que completaram o tratamento com quimiorradiação dentro de 1 a 42 dias antes do início do tratamento do estudo, pneumonite imunomediada ocorreu em 31 (11,8%) pacientes no grupo tratado com IMFINZI e 8 (3%) pacientes no grupo placebo, incluindo Grau 3 em 5 (1,9%) pacientes que receberam IMFINZI versus 1 (0,4%) paciente no grupo placebo, e Grau 5 em 1 (0,4%) paciente tratado com IMFINZI. O tempo médio de início no grupo tratado com IMFINZI foi 55 dias (intervalo de 1-375 dias) versus 65,5 dias (intervalo de 24-124 dias) no grupo placebo. No grupo tratado com IMFINZI, 25 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e 1 paciente também recebeu infliximabe. No grupo placebo, 7 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). A resolução ocorreu em 18 pacientes no grupo tratado com IMFINZI versus 3 no grupo placebo.

Nos dados combinados de segurança com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n= 2280), pneumonite imunomediada ocorreu em 86 (3,8%) pacientes, incluindo de Grau 3 em 30 dias (1,3%) pacientes, de Grau 4 em 1 (< 0,1%) paciente e de Grau 5 (Fatal) em 7 (0,3%) pacientes. O tempo médio para o início foi 57 dias (intervalo: 8-912 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistemicos e 79 dos 86 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (ao menos prednisoma 40 mg ou equivalente por dia). Sete pacientes também receberam outros imunossupresores. O tratamento foi descontinuado em 39 pacientes. Ocorreu resolução em 51 pacientes.

93

Em pacientes recebendo STRIDE, pneumonite imunomediada ocorreu em 6 (1,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (0,2%) paciente e Grau 5 (fatal) em 1 (0,2%) paciente. O tempo médio de início foi de 29 dias (intervalo: 5-774 dias). Seis pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 5 dos 6 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente também recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. A resolução ocorreu em 3 pacientes.

Hepatite imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, hepatite imunomediada ocorreu em 120 (2,6%) pacientes, incluindo Grau 3 em 70 (1,5%) pacientes, Grau 4 em 9 (0,2%) e Grau 5 em 6 (0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi 36 dias (intervalo entre 1-644 dias). Todos os 120 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, 94 dos 120 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Nove pacientes também foram tratados com micofenolato. IMFINZI foi descontinuado em 30 pacientes. Ocorreu resolução em 56 pacientes.

Nos dados combinados de segurança com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n= 2280), hepatite imunomediada ocorreu em 80 (3,5%) pacientes, incluindo de Grau 3 em 48 (2,1%) pacientes, de Grau 4 em 8 (0,4%) pacientes e de Grau 5 (fatal) em 2 (< 0,1%) pacientes. O tempo médio para o início foi 36 dias (inervalo: 1-533 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 68 dos 80 pacientes receberam tratamento de corticosteroide de alta dose (ao menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Oito pacientes também receberam imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 27 pacientes. Ocorreu resolução de 47 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, hepatite imunomediada ocorreu em 34 (7,4%) pacientes, incluindo grau 3 em 20 (4,3%) pacientes, grau 4 em 1 (0,2%) paciente e grau 5 (fatal) em 3 (0,6%) pacientes. O tempo médio para início foi de 29 dias (intervalo: 13-313 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 32 dos 34 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Nove pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi interrompido em 10 pacientes. A resolução ocorreu em 13 pacientes.

Colite imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI monoterapia, colite imunomediada ou diarreia ocorreu em 78 (1,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 14 (0,3%) pacientes, Grau 4 em 2 (< 0,1%) pacientes e Grau 5 em 1 (< 0,1%)

94

paciente. O tempo médio para início foi 73 dias (intervalo de 1-920 dias). Todos os 78 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, 54 dos 78 pacientes receberam tratamento com alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Três pacientes também foram tratados com infliximabe e dois pacientes também foram tratados com micofenolato. IMFINZI foi descontinuado em 14 pacientes. Ocorreu resolução em 53 pacientes.

Nos dados combinados de segurança com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n= 2280), colite imunomediada ou diarreia ocorreu em 167 (7,3%) pacientes, incluindo de Grau 3 em 76 (3,3%) pacientes e de Grau 4 em 3 (0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi de 57 dias (intervalo: 3-906 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides e 151 de 167 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Vinte e dois pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 54 pacientes. Ocorreu resolução em 141 pacientes. Perfuração intestinal e perfuração do intestino grosso foram reportados incomumente em pacientes recebendo IMFINZI em combinação com tremelimumabe.

Em pacientes recebendo STRIDE, colite imunomediada ou diarreia ocorreu em 31 (6,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 17 (3,7%) pacientes. O tempo médio de início foi de 23 dias (intervalo: 2-479 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 28 dos 31 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Quatro pacientes também receberam outros imunossupressores. O tratamento foi interrompido em 5 pacientes. A resolução ocorreu em 29 pacientes. Não foi observada perfuração intestinal em pacientes que receberam STRIDE.

Endocrinopatias imunomediadas Hipotireoidismo imunomediado Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, hipotireoidismo imunomediado ocorreu em 384 (8,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 7 (0,2%) pacientes. O tempo médio de início foi 90,5 dias (intervalo 1-951 dias). Dos 384 pacientes, 379 receberam terapia de reposição hormonal, 19 receberam corticosteroides sistêmicos, 7 dos 19 pacientes receberam altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) para hipotireoidismo imunomediado, seguido de reposição hormonal. Um paciente descontinuou IMFINZI devido ao hipotireoidismo imunomediado. O hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidismo imunomediado em 31 pacientes ou tireoidite imunomediada em 5 pacientes. Ocorreu resolução em 79 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu hipotiroidismo imunomediado em 209 (9,2%) pacientes, incluindo Grau 3 em 6 (0,3%) pacientes. O tempo médio

95

para início foi de 85 dias (intervalo: 1 - 624 dias). Treze pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 8 dos 13 receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi interrompido em 3 pacientes. A resolução ocorreu em 52 pacientes. O hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidismo imunomediado em 25 pacientes ou tireoidite imunomediada em 2 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, hipotireoidismo imunomediado ocorreu em 46 (10,0%) pacientes. O tempo médio de início foi de 85 dias (intervalo: 26-763 dias). Um paciente recebeu tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Todos os pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador). A resolução ocorreu em 6 pacientes. O hipotireoidismo imunomediado foi precedido por hipertireoidismo imunomediado em 4 pacientes.

Hipertireoidismo imunomediado Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, ocorreu hipertireoidismo imunomediado em 77 (1,7%) pacientes, mas não houve casos de Graus 3 e 4. O tempo médio de início foi de 43 dias (intervalo de 1-253 dias). Setenta e dois dos 77 pacientes receberam terapia médica (tiamazol, carbimazol, propiltiouracila ou betabloqueador), 15 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 8 dos 15 pacientes receberam tratamento com alta dose de corticosteroide sistêmico (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente descontinuou o uso de IMFINZI devido a hipertireoidismo imunomediado. Ocorreu resolução em 61 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu hipertiroidismo imunomediado em 62 (2,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 5 (0,2%) pacientes. O tempo médio para início foi de 33 dias (intervalo: 4-176 dias). Dezoito pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 11 dos 18 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Cinquenta e três pacientes necessitaram de outra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador). Um paciente interrompeu o tratamento devido ao hipertireoidismo. A resolução ocorreu em 47 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, hipertireoidismo imunomediado ocorreu em 21 (4,5%) pacientes, incluindo grau 3 em 1 (0,2%) paciente. O tempo médio de início foi de 30 dias (intervalo: 13-60 dias). Quatro pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e todos os quatro pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Vinte pacientes necessitaram de outra

96

terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador). Um paciente interrompeu o tratamento devido ao hipertireoidismo. A resolução ocorreu em 17 pacientes.

Tireoidite imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, a tireoidite imunomediada ocorreu em 21 (0,5%) pacientes, incluindo Grau 3 em 2 (<0,1%) pacientes. O tempo médio de início foi de 57 dias (intervalo: 14-217 dias). Dos 21 pacientes, 18 receberam terapia de reposição hormonal, 6 receberam corticosteroides sistêmicos, 3 dos 6 pacientes receberam altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente interrompeu IMFINZI devido a tireoidite imunomediada. Ocorreu resolução em 8 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu tiroidite imunomediada em 15 (0,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo médio para início foi de 57 dias (intervalo: 22-141 dias). Cinco pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 2 dos 5 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Treze pacientes necessitaram de outra terapia, incluindo terapia de reposição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador. Nenhum paciente interrompeu o tratamento devido a tireoidite imunomediada. A resolução ocorreu em 5 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, tireoidite imunomediada ocorreu em 6 (1,3%) pacientes. O tempo médio de início foi de 56 dias (intervalo: 7-84 dias). Dois pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 1 dos 2 pacientes recebeu tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Todos os pacientes necessitaram de outra terapia, incluindo terapia de reposição hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorato, bloqueador dos canais de cálcio ou betabloqueador. A resolução ocorreu em 2 pacientes.

Insuficiência adrenal imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, insuficiência adrenal imunomediada ocorreu em 24 (0,5%) pacientes, incluindo Grau 3 em 8 (0,2%) pacientes. O tempo médio para início foi 157,5 dias (intervalo: 20-547 dias). Todos os 24 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos; 8 dos 24 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente descontinuou o uso de IMFINZI devido insuficiência adrenal imunomediada. Ocorreu resolução em 6 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu insuficiência adrenal imunomediada em 33 (1,4%) pacientes, incluindo Grau 3 em 16 (0,7%) pacientes e Grau 4

97

em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo médio para início foi de 105 dias (intervalo: 20-428 dias). Trinta e dois pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 11 dos 32 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteróides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi interrompido em um paciente. A resolução ocorreu em 11 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, ocorreu insuficiência adrenal imunomediada em 6 (1,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (0,2%) paciente. O tempo médio de início foi de 64 dias (intervalo: 43-504 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 1 dos 6 pacientes recebeu tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). A resolução ocorreu em 2 pacientes.

Diabetes mellitus tipo 1 imunomediada Em pacientes que receberam IMFINZI em monoterapia, diabetes mellitus tipo 1 imunomediada ocorreu em 5 (0,1%) pacientes, incluindo Grau 3 em 3 (0,1%) e Grau 4 em 1 (<0,1%). O tempo mediano de início foi de 43 dias (intervalo: 29-631 dias). Todos os cinco pacientes necessitaram de terapia de insulina. Um paciente descontinuou IMFINZI devido a diabetes mellitus tipo 1 imunomediada. Ocorreu resolução em 2 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu diabetes tipo 1 imunomediada em 6 (0,3%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) paciente e Grau 4 em 2 (< 0,1%) pacientes. O tempo médio para início foi de 58 dias (intervalo: 7-220 dias). Todos os pacientes necessitaram de insulina. O tratamento foi interrompido em 1 paciente. A resolução ocorreu em 1 paciente.

Não foi observado diabetes mellitus tipo 1 imunomediado em pacientes recebendo STRIDE.

Hipofisite/hipopituitarismo imunomediado Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, hipofisite/hipopituitarismo imunomediado ocorreu em 6 (0,1%) pacientes, incluindo Grau 3 em 5 (0,1%) pacientes. O tempo mediano de início dos eventos foi de 85 dias (intervalo: 44-225 dias). Todos os 6 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, 3 dos 6 pacientes receberam tratamento com alta dose de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e 3 pacientes descontinuaram o uso de IMFINZI devido a hipofisite/hipopituitarismo imunomediado. Ocorreu resolução em 1 paciente.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu hipofisite/hipopituitarismo imunomediado em 16 (0,7%) pacientes, incluindo Grau 3 em 8 (0,4%) pacientes. O tempo médio para início dos acontecimentos foi de 123 dias (intervalo: 63-388 dias). Todos os pacientes

98

receberam corticosteroides sistêmicos e 8 dos 16 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Quatro pacientes também necessitaram de terapia endócrina. O tratamento foi interrompido em 2 pacientes. A resolução ocorreu em 7 pacientes.

Em pacientes recebendo STRIDE, ocorreu hipofisite/hipopituitarismo imunomediado em 5 (1,1%) pacientes. O tempo médio para o início dos eventos foi de 149 dias (intervalo: 27-242 dias). Quatro pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 1 dos 4 pacientes recebeu tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Três pacientes também necessitaram de terapia endócrina. A resolução ocorreu em 2 pacientes.

Nefrite imunomediada Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, nefrite imunomediada ocorreu em 17 (0,4%) pacientes, incluindo Grau 3 em 4 (0,1%) pacientes e Grau 4 em 1 (<0,1%) paciente. O tempo médio para o início foi de 84 dias (intervalo: 4-393 dias). Todos os 17 pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, 12 dos 17 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroide (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia) e um paciente também recebeu micofenolato. IMFINZI foi descontinuado em 7 pacientes. Resolução ocorreu em 8 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu nefrite imunomediada em 9 (0,4%) pacientes, incluindo Grau 3 em 1 (< 0,1%) paciente. O tempo médio para início foi de 79 dias (intervalo: 39-183 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 7 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi interrompido em 3 pacientes. A resolução ocorreu em 5 pacientes

Em pacientes recebendo STRIDE, nefrite imunomediada ocorreu em 4 (0,9%) pacientes, incluindo Grau 3 em 2 (0,4%) pacientes. O tempo médio para início foi de 53 dias (intervalo: 26-242 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 3 dos 4 receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 2 pacientes. A resolução ocorreu em 3 pacientes.

Erupção cutânea imunomediada Nos pacientes que receberam IMFINZI em monoterapia, ocorreram erupções cutâneas ou dermatites imunomediadas (incluindo penfigoide) em 74 (1,6%) pacientes, incluindo Grau 3 em 20 (0,4%) pacientes. O tempo médio de início foi de 56 dias (intervalo: 4-600 dias). Todos os 74 pacientes receberam corticosteroides

99

sistêmicos, 37 dos 74 pacientes foram tratados com corticosteroide em altas doses (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). IMFINZI foi descontinuado em5 pacientes. Resolução ocorreu em 46 pacientes.

Na base de dados de segurança combinada com IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreu erupção cutânea imunomediada ou dermatite (incluindo penfigoide) em 112 (4,9%) pacientes, incluindo Grau 3 em 17 (0,7%) pacientes. O tempo médio para início foi de 35 dias (intervalo: 1-778 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos, e 59 dos 112 pacientes receberam tratamento de alta dose de corticosteroide (ao menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). O tratamento foi descontinuado em 10 pacientes. A resolução ocorreu em 65 pacientes.

Em pacientes que receberam STRIDE, erupção cutânea ou dermatite imunomediada (incluindo penfigoide) ocorreu em 26 (5,6%) pacientes, incluindo Grau 3 em 9 (1,9%) pacientes e Grau 4 em 1 (0,2%) paciente. O tempo médio de início foi de 25 dias (intervalo: 2-933 dias). Todos os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos e 14 dos 26 pacientes receberam tratamento com altas doses de corticosteroides (pelo menos 40 mg de prednisona ou equivalente por dia). Um paciente recebeu outros imunossupressores. O tratamento foi descontinuado em 3 pacientes. A resolução ocorreu em 19 pacientes.

Reações relacionadas com infusão Em pacientes recebendo IMFINZI em monoterapia, reações relacionadas com infusão ocorreram em 70 (1,5%) pacientes, incluindo Grau 3 em 6 (0,1%) pacientes. Não houve eventos de Grau 4 ou 5.

Na base de dados de segurança combinada de IMFINZI em associação com tremelimumabe (n=2280), ocorreram reações relacionadas com infusão em 45 (2,0%) pacientes, incluindo Grau 3 em 2 (< 0,1%) pacientes. Não houve eventos de Grau 4 ou 5.

Reações relacionadas à infusão ocorreram em 7 (1,5%) pacientes recebendo STRIDE.

Anormalidades laboratoriais Em pacientes tratados com IMFINZI em monoterapia, a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança no valor basal para uma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte: 2,4% para alanina aminotransferase aumentada, 3,6% aspartato aminotransferase aumentado, 0,5% para creatinina sanguínea aumentada, 5,7% para amilase aumentada e 5,6% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que

100

apresentaram uma mudança de TSH desde o valor basal ≤ LSN para qualquer grau > LSN foi de 18,8% e uma mudança de TSH desde o valor basal que foi ≥ LIN para qualquer grau < LIN foi de 18,1%.

Em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com quimioterapia, a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança na linha de base para uma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte: 6,4% para alanina aminotransferase aumentada, 6,5% para aspartato aminotransferase aumentado, 4,2% para creatinina sanguínea aumentada, 6,4% para amilase aumentada e 11,7% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que apresentaram uma mudança de TSH desde o valor basal ≤ LSN para qualquer grau > LSN foi de 20,3% e uma mudança de TSH desde o valor basal que foi ≥ LIN para qualquer grau < LIN foi de 24,1%.

Em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe e quimioterapia à base de platina, a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança na linha de base para uma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte: 6,2% para alanina aminotransferase aumentada, 5,2% para aspartato aminotransferase aumentado, 4,0% para creatinina sanguínea aumentada, 9,4% para amilase aumentada e 13,6% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que apresentaram uma mudança de TSH em relação ao valor basal que foi ≤ LSN para > LSN foi de 24,8% e uma mudança de TSH em relação ao valor basal que foi ≥ LIN para < LIN foi de 32,9%.

Em pacientes tratados com IMFINZI em combinação com tremelimumabe, a proporção de pacientes que apresentaram uma mudança na linha de base para uma anormalidade laboratorial de Grau 3 ou 4 foi a seguinte: 5,1% para alanina aminotransferase aumentada, 5,8% para aspartato aminotransferase, 1,0% para creatinina sanguínea aumentada, 5,9% para amilase aumentada e 11,3% para lipase aumentada. A proporção de pacientes que apresentaram uma mudança de TSH em relação ao valor basal que foi ≤ LSN para > LSN foi de 4,2% e uma mudança de TSH em relação ao valor basal que foi ≥ LIN para < LIN foi de 17,2%.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

IMFINZI ® durvalumabe

Solução injetável para infusão intravenosa de 500 mg/10 mL (50 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 10 mL da solução.

Solução injetável para infusão intravenosa de 120 mg/2,4 mL (50 mg/mL) em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,4 mL da solução.

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO