Epilenil

Epilepsia: EPILENIL® é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Epilepsia: EPILENIL® (valproato de sódio) é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

O ácido valproico é a substância ativa do EPILENIL® que se dissocia em íon valproato no trato gastrointestinal. O tratamento com EPILENIL®, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

O valproato de sódio é a substância ativa do EPILENIL® que é convertido a ácido valproico e este se dissocia em íon valproato no trato gastrointestinal. O tratamento com EPILENIL®, em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

EPILENIL® é contraindicado para menores de 10 anos de idade. ®

EPILENIL é contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao ácido valproico ou aos demais componentes da fórmula;

• Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a

Síndrome;

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

• Doença no fígado ou disfunção no fígado significativa;

• Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia

no sangue;

• Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue;

• Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida como hipocarnitinemia não corrigida.

® EPILENIL é contraindicado para menores de 10 anos de idade. ®

EPILENIL é contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao valproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula;

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

• Conhecida Síndrome de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome;

• Doença no fígado ou disfunção no fígado significativa;

• Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue;

• Porfiria – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina do sangue;

• Deficiência de carnitina primária sistêmica conhecida como hipocarnitinemia não corrigida.

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia. EPILENIL® pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) / Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?), com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado. Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Pancreatite (inflamação do pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, devese procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam ácido valproico. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com ácido valproico.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por ácido valproico / valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome.

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Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicável, epilepsia refratária (focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária, o ácido valproico deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com ácido valproico para desenvolvimento de lesão hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com ácido valproico devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de ácido valproico com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no sangue): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com ácido valpróico nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam (ver seção de Gravidez).

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com ácido valproico e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com EPILENIL® devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

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Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) e risco de Hiperamonemia: foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com ácido valproico / valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.

Pacientes com risco de hipocarnitinemia (deficiência de carnitina):

A administração de ácido valpróico / valproato pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas como toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou hipocarnitinemia pré-existente. Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com ácido valpróico / valproato incluem pacientes com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão nutricional de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com pivalato ou de outros antiepilépticos. O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados sintomas de hipocarnitinemia.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com ácido valproico, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e ácido valproico / valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon ácido valproico / valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao ácido valproico / valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral.

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema: reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação

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medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tratamento com ácido valproico / valproato. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser interrompido se o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.

Este medicamento contém propilparabeno e metilparabeno que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com ácido valproico / valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.

Produtos contendo estrogênio: O ácido valproico / valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. (ver seção de INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Aumento do risco de câncer: não é conhecido até o momento.

Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento: efeitos teratogênicos (malformações de múltiplos sistemas orgânicos) foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Em camundongos, ratos e coelhos, a exposição in utero ao valproato induziu a uma diminuição no peso fetal dose dependente, restrição do crescimento intrauterino e redução no comprimento da cabeça e nádega em comparação com animais não expostos. Na literatura publicada, anormalidades comportamentais foram relatadas em descendentes de primeira geração de camundongos e ratos após exposição in utero a doses/exposições clinicamente relevantes de valproato. Em camundongos, mudanças comportamentais também foram observadas na 2ª e 3ª gerações, embora menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda in utero da primeira geração. A relevância dessas descobertas para humanos é desconhecida.

Fertilidade: a administração de ácido valproico pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos casos em que o valproato foi trocado / descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e concepções bem-sucedidas também foram observadas. Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.

Cuidados e advertências para populações especiais

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Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças: a experiência com crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, ácido valproico só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o ácido valproico tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto risco de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso. Verificou-se, que o ácido valproico / valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.

Seu médico deve assegurar que:

• As circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a

paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;

• O potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;

• A paciente entenda e reconheça os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do

sistema nervoso em crianças expostas ao produto durante a gravidez;

• A paciente entenda e reconheça o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças

expostas a ácido valproico no útero.

• A paciente entenda a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do tratamento

e durante o tratamento, conforme necessidade;

• A paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja

capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com ácido valproico;

• A paciente entenda a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo

médico especialista em epilepsia;

• A paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para

fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos;

• A paciente entenda os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de ácido valproico e a

necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;

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Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino:

• O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a

necessidade de informá-lo assim que a paciente utilizando ácido valproico fique menstruada pela primeira vez (menarca);

• O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado

pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao ácido valproico em ambiente intrauterino;

• O médico responsável também deve informa-los sobre o risco de baixo peso ao nascer para a idade

gestacional para crianças expostas ao ácido valproico no útero.

• Para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com

ácido valproico e considerar alternativas para o tratamento. Caso o ácido valproico seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com EPILENIL ®

Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando ácido valproico devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz único (como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto à escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

Revisão de tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o ácido valproico foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.

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Planejamento da gravidez:

• Para a indicação de Epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico

especialista deverá reavaliar o tratamento com ácido valproico e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de ácido valproico para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar. Se, apesar dos riscos conhecidos de ácido valproico na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber ácido valproico para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê. Todas as pacientes expostas ao ácido valproico durante a gestação devem realizar um monitoramento prénatal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações. As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com ácido valproico e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.

Categoria de risco: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Contém os corantes amarelo crepúsculo, vermelho allura 129 e dióxido de titânio que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Risco para filhos de pais tratados com ácido valpróico: um estudo observacional retrospectivo com registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados com ácido valproico / valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam. O risco acumulado para transtornos de neurodesenvolvimento variou de 4% a 5,6% no grupo ácido valproico/valproato versus 2,3% a 3,2% no

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grupo de monoterapia lamotrigina ou levitiracetam. O estudo não investigou o risco em crianças nascidas de homens que pararam de usar ácido valproico / valproato mais de 3 meses antes da concepção.

Más formações congênitas decorrentes da exposição no útero: filhos de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com ácido valproico durante a gravidez apresentaram mais más formações congênitas. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição no útero ao ácido valproico/valproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram reportados juntamente com outras más formações congênitas. Essa má formação ocular pode afetar a visão. A exposição no útero ao ácido valproico/valproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e sintomas de ototoxicidade é recomendado.

Transtornos de desenvolvimento mental decorrentes da exposição no útero: a exposição ao ácido valproico durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao ácido valproico durante seu período de gestação têm um maior risco de apresentar transtorno relacionado ao autismo em comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao ácido valproico durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) comparado com a população em geral.

Baixo peso ao nascer para a idade gestacional devido à exposição no útero: A exposição no útero ao valproato/ ácido valproico pode levar a um baixo peso ao nascer para a idade gestacional. Em estudos préclínicos, foi demonstrada uma redução do peso fetal relacionada à dose em animais expostos ao valproato / ácido valproico no útero em comparação com animais não expostos. Estudos epidemiológicos relataram uma redução no peso médio ao nascer e maior risco de nascer com baixo peso ao nascer (<2500 gramas) ou pequeno para a idade gestacional (definido como peso ao nascer abaixo do 10º percentil corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo) para crianças expostas ao valproato / ácido valproico no útero em comparação com crianças não expostas ou expostas à lamotrigina. Os dados disponíveis em humanos não permitem concluir sobre um potencial efeito relacionado à dose.

Risco em neonatos:

• Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães

utilizaram ácido valproico durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do

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fibrinogênio do sangue) e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária e testes de fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos.

• Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos que as

mães utilizaram ácido valproico durante o terceiro trimestre da gravidez.

• Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram ácido valproico

durante a gravidez.

• Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia,

transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recémnascidos de mães que utilizaram ácido valproico no último trimestre da gravidez.

Lactação: o ácido valproico é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com ácido valproico. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a paciente. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que este medicamento pode produzir alteração do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante por exemplo, álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o uso do medicamento. Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com ácido valproico e até 2 semanas após o seu término, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas e coagulação sanguínea. O aparecimento de hemorragia, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia. EPILENIL® pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) / Disfunção hepática: houve casos fatais de insuficiência do fígado em pacientes recebendo valproato de sódio, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado. Toxicidade no fígado grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia, inchaço facial, falta de apetite e vômito. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas incluindo distúrbios mitocondriais, como deficiência de carnitina, distúrbios do ciclo da ureia, mutações no gene POLG (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?), com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade no fígado. A experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado. Este medicamento pode causar danos ao fígado. Por isso, seu uso requer acompanhamento médico estrito e exames laboratoriais periódicos para controle.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática têm sido reportadas em pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome. Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicável, epilepsia refratária (focal, mioclônica), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia, ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária, o valproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado

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durante o tratamento com valproato de sódio para desenvolvimento de lesão hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática.

Pancreatite (inflamação do pâncreas): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito e/ou falta de apetite, podem ser sintomas de pancreatite. Na presença destes sintomas, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato de sódio.

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com valproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de ácido valproico com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no sangue): a trombocitopenia pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Uso em pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo: um estudo observacional retrospectivo sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças nascidas de homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com risco naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam (ver seção de Gravidez).

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com valproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue inexplicável, estado de apatia, vômito e mudanças no status mental durante o tratamento com EPILENIL® devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado. Elevações de amônia sem sintomas são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma pelo médico. Se a elevação persistir, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

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Distúrbios do ciclo da ureia (DCU) e risco de Hiperamonemia: foi relatada encefalopatia hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia.

Pacientes com risco de hipocarnitinemia (deficiência de carnitina):

A administração de valproato pode desencadear a ocorrência ou agravamento de hipocarnitinemia que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonêmica). Outros sintomas como toxicidade hepática, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e síndrome de Fanconi foram observados, principalmente em pacientes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou hipocarnitinemia pré-existente. Pacientes com risco aumentado de hipocarnitinemia quando tratados com valproato incluem pacientes com distúrbios metabólicos, como distúrbios mitocondriais relacionados à carnitina, deficiência na ingestão nutricional de carnitina, pacientes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com pivalato ou de outros antiepilépticos. O médico deve ser informado sobre quaisquer sinais de hiperamonemia, como ataxia, alteração da consciência, vômitos, para investigação adicional. A suplementação de carnitina deve ser considerada quando forem observados sintomas de hipocarnitinemia.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com valproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia (estado de apatia), confusão, coma e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de atrofia cerebral.

Reações adversas cutâneas graves e Angioedema: reações adversas cutâneas graves (SCARs), também conhecida como síndrome de Stevens Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eritema multiforme e angioedema, foram relatadas em associação com o tratamento com valproato. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto. Caso sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser interrompido se o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo

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(incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.

Produtos contendo estrogênio: O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais. (ver seção de

Conservar EPILENIL®, cápsula gelatinosa mole, em temperatura ambiente (15-30ºC) e proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento EPILENIL® cápsula gelatinosa mole, cor laranja claro opaco e laranja escuro opaco, contendo líquido oleoso de coloração amarela, com odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Conservar EPILENIL® 500 mg comprimidos revestidos em temperatura ambiente (15-30ºC) e proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento EPILENIL® é apresentado sob a forma de comprimido revestido amarelo elíptico, biconvexo, liso, contendo núcleo branco a levemente amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

As cápsulas de EPILENIL® deverão ser engolidas inteiras, sem mastigar, para evitar irritação local da boca e garganta.

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Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com ácido valproico deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com ácido valproico somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O ácido valproico deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

EPILEPSIA

Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15mg/kg/dia). A dose deve ser aumentada, pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes. Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia. Em caso de uso conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com ácido valproico ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma dividida. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.

O ácido valpróico é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

O ácido valproico é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões generalizadas, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado. Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de desenvolvimento de estado epiléptico com falta de oxigênio e risco à vida.

O quadro a seguir é um guia para administração da dose diária inicial de EPILENIL® 15 mg/kg/dia considerando a administração a cada 8 horas:

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Número de cápsulas 250 mg Peso Dose total

(Kg) diária (mg) Primeira dose do dia Segunda dose do dia Terceira dose do dia

(ex.: 7 horas) (ex.: 15 horas) (ex.: 23 horas)

10-24,9 250 0 0 1

25-39,9 500 1 0 1

40-59,9 750 1 1 1

60-74,9 1000 1 1 2

75-89,9 1250 2 1 2

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Os comprimidos de EPILENIL® deverão ser engolidos inteiros, sem mastigar, para evitar irritação local da boca e garganta.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com valproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com valproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O valproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez, conforme descrito no item 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

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Epilepsia Dose inicial recomendada: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência 15mg/kg/dia). A dose deve ser aumentada, pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes. Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia. Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com valproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Se a dose total diária exceder 300 mg ou 500 mg (conforme a prescrição médica), ela deve ser administrada de forma dividida. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.

Valproato é contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

Valproato é contraindicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir crises mais graves, devido à alta possibilidade de desenvolvimento de estado epiléptico com falta de oxigênio e risco à vida.

O quadro a seguir é um guia para administração da dose diária inicial de EPILENIL® 15mg/kg/dia: Número de comprimidos 300mg Dose total diária

Peso (kg) Primeira Dose do Segunda Dose do Terceira Dose do

(mg)

Dia (ex.: 7 horas) Dia (ex.: 15 horas) Dia (ex.: 23 horas)

10-24,9 250 0 0 1

25-39,9 500 1 0 1

40-59,9 750 1 1 1

60-74,9 1000 1 1 2

75-89,9 1250 2 1 2

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida. Não tome duas cápsulas de uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida. Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros.

Frequência das Reações Adversas Parâmetros

≥ 1/10 (≥10%) Muito comum

≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (frequente)

≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) Incomum (infrequente)

≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) Rara

< 1/10.000 (< 0,01%) Muito rara

Não pode ser estimada Desconhecida

Sistemas Frequência Reação adversa

Alterações congênitas, Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – ver hereditárias e genéticas item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?

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Desconhecida Porfiria aguda. Comum Trombocitopenia. Anemia, anemia hipocrômica, Incomum leucopenia, trombocitopenia púrpura. Agranulocitose, deficiência de Alterações do sistema anemia folato, anemia sanguíneo e linfático macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, Desconhecida eosinofilia, hipofibrinogenemia linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária. Aumento de peso, perda de Comum peso. Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento da creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo1, Incomum aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de droga, Investigações anormalidade de testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos. Forma adquirida ou pseudo-anomalia de PelgerHuet14 Desconhecida Aumento de bilirrubina sérica1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide. Muito comum Sonolência, tremor. Amnésia, ataxia, tontura, Alteração do sistema nervoso Comum disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala.

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Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia2, hipercinesia, Incomum hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor, discinesia tardia, alteração na visão. Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de Desconhecida atenção, deficiência da memória, parkinsonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5. Comum Zumbido no ouvido. Surdez6, distúrbio auditivo, Alteração do labirinto e ouvido Incomum hiperacusia, vertigem. Desconhecida Dor de ouvido. Tosse, dispneia, disfonia, Alteração respiratória, torácica e Incomum epistaxe. mediastino Desconhecida Efusão pleural. Muito comum Náusea7. Dor abdominal, constipação, Comum diarreia, dispepsia7, flatulência, vômitos7. Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, Alteração gastrointestinal Incomum sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo retal, hipersecreção salivar. Distúrbios gengivais, hipertrofia Desconhecida gengivais, aumento da glândula parótida. Hematúria, urgência em urinar, Alteração urinária e renal Incomum poliúria, incontinência urinária.

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Enurese, síndrome de Fanconi9, Desconhecida falência renal, nefrite do túbulointersticial. Alopecia10, equimose, prurido, Comum rash cutâneo. Acne, angioedema, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, Incomum eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia. Vasculite cutânea, síndrome de Alteração nos tecidos e pele hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema multiforme, alteração do cabelo, Desconhecida hiperpigmentação, alteração do leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica. Espasmo muscular, convulsão Incomum muscular, fraqueza muscular. Alteração de tecidos conectivos Diminuição da densidade óssea, e muscular esquelético dor óssea, osteopenia, Desconhecida osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico. Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, secreção Alteração endócrina Desconhecida inapropriada de hormônio antidiurético. Diminuição do apetite, aumento Comum do apetite. Hipercalemia, hipernatremia, Incomum hipoglicemia, hiponatremia, Alteração do metabolismo e hipoproteinemia. nutrição Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, hipocarnitinemia (ver itens 3. Desconhecida QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? e 4.

O QUE DEVO SABER ANTES

DE USAR ESTE

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MEDICAMENTO?), resistência à insulina, obesidade.

Neoplasias benignas, malignas e Incomum Hemangioma de pele.

não específicas (incluem cistos Desconhecida Síndrome mielodisplásica. e pólipos) Hipotensão ortostática, palidez,

Desordens vasculares Incomum desordem vascular periferal,

vasodilatação. Muito comum Astenia. Alteração na marcha, edema Comum Alterações gerais e condições de periférico. administração local Dor no peito, edema facial, Incomum pirexia. Desconhecida Hipotermia.

Alteração hepatobiliar Desconhecida Hepatotoxicidade.

Amenorreia, dismenorreia, disfunção erétil, menorragia, Incomum alteração menstrual, metrorragia, hemorragia Alteração na mama e sistema vaginal. reprodutivo Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade Desconhecida masculina12, menstruação irregular, ovário policístico. Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, Comum depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal. Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor

Alteração psiquiátrica Incomum eufórico, alucinação,

hostilidade, transtorno de personalidade. Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, Desconhecida transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico. Bradicardia, parada cardíaca,

Alteração cardíaca Incomum insuficiência cardíaca

congestiva, taquicardia.

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Comum Ambliopia, diplopia. Cromatopsia, olho ressecado, Alteração nos olhos distúrbio ocular, dor nos olhos, Incomum desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual. Alteração do sistema Reação anafilática, Desconhecida imunológico hipersensibilidade. Comum Infecção. Bronquite, furúnculo, Incomum gastroenterite, herpes simples, Infecção e infestações gripe, rinite, sinusite. Otite média, pneumonia, Desconhecida infecção do trato urinário. Lesão, intoxicação e Comum Lesão. complicações processuais 1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade séria. 2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com ácido valproico sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de ácido valproico / valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada. 3 Considerar crises graves e verificar item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao ácido valproico em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor. 5 Observado que pacientes recebendo somente ácido valproico, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos. 6 Reversíveis ou irreversíveis. 7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia. 8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades. 9 Observada primariamente em crianças. 10 Reversíveis. 11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno. 12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides. 13 Casos isolados de morfologia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação do ácido valproico / valproato, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de

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doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias. 14 Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação do ácido valproico / valproato, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

População pediátrica O perfil de segurança do ácido valproico / valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos. Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos diminuem com o aumento da idade (consulte a Seção 4). Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:

Frequência das Reações Adversas Parâmetros ≥ 1/10 (≥ 10%) Muito comum ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (frequente) ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) Incomum (infrequente) ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) Rara < 1/10.000 (< 0,01%) Muito rara Não pode ser estimada Desconhecida

Sistemas Frequência Reação adversa

Más formações congênitas e distúrbios de desenvolvimento – ver Alterações congênitas, item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? hereditárias e genéticas Desconhecida Porfiria aguda. Comum Trombocitopenia. Anemia, anemia hipocrômica, Incomum leucopenia, trombocitopenia púrpura. Agranulocitose, deficiência de Alterações do sistema anemia folato, anemia sanguíneo e linfático macrocítica, anemia aplástica, falência da medula óssea, Desconhecida eosinofilia, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia, inibição da agregação plaquetária. Aumento de peso, perda de Comum peso. Investigações Aumento da alanina Incomum aminotransferase1, aumento do

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aspartato aminotransferase, aumento da creatinina sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado1, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos. Forma adquirida ou pseudoanomalia de Pelger-Huet14 Aumento de bilirrubina sérica1, Desconhecida diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide. Muito comum Sonolência, tremor. Amnésia, ataxia, tontura, Comum disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala. Afasia, incoordenação motora, disartria, distonia, encefalopatia2, hipercinesia, Incomum hiperreflexia, hipertonia, hipoestesia, hiporreflexia, convulsão3, estupor, discinesia Alteração do sistema nervoso tardia, alteração na visão. Asteríxis, atrofia cerebelar4, atrofia cerebral4, desordem cognitiva, coma, desordem extrapiramidal, distúrbio de Desconhecida atenção, deficiência da memória, parkinsonismo, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação5.

Alteração do labirinto e ouvido Comum Zumbido no ouvido.

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Surdez6, distúrbio auditivo, Incomum hiperacusia, vertigem. Desconhecida Dor de ouvido. Tosse, dispneia, disfonia, Alteração respiratória, torácica e Incomum epistaxe. mediastino Desconhecida Efusão pleural. Muito comum Náusea7. Dor abdominal, constipação, Comum diarreia, dispepsia7, flatulência, vômitos7. Incontinência anal, alteração anorretal, mau hálito, boca seca, disfagia, eructação, Alteração gastrointestinal Incomum sangramento gengival, glossite, hematêmese, melena, pancreatite8, tenesmo retal, hipersecreção salivar. Distúrbios gengivais, Desconhecida hipertrofias gengivais, aumento da glândula parótida. Hematúria, urgência em urinar, Incomum poliúria, incontinência urinária. Alteração urinária e renal Enurese, síndrome de Fanconi9, Desconhecida falência renal, nefrite túbulointersticial. Alopecia10, equimose, prurido, Comum rash cutâneo. Acne, angioedema, dermatite esfoliativa, pele seca, eczema, Incomum eritema nodoso, hiperidrose, alteração na unha, petéquias, seborreia. Alteração nos tecidos e pele Vasculite cutânea, síndrome de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome DRESS ou SHSD), eritema multiforme, Desconhecida alteração do cabelo, hiperpigmentação, alteração do leito ungueal, reação de fotossensibilidade, síndrome de

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Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica. Espasmo muscular, convulsão Incomum muscular, fraqueza muscular. Alteração de tecidos conectivos Diminuição da densidade óssea, e muscular esquelético dor óssea, osteopenia, Desconhecida osteoporose, rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico. Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo, secreção Alteração endócrina Desconhecida inapropriada de hormônio antidiurético. Diminuição do apetite, aumento Comum do apetite. Hipercalemia, hipernatremia, Incomum hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia. Alteração do metabolismo e Deficiência de biotina, nutrição dislipidemia, hiperamonemia, hipocarnitinemia (ver itens 3.

QUANDO NÃO DEVO USAR

Desconhecida ESTE MEDICAMENTO? e 4.

O QUE DEVO SABER ANTES

DE USAR ESTE

MEDICAMENTO?), resistência à insulina, obesidade.

Neoplasias benignas, malignas e Incomum Hemangioma de pele.

não específicas (incluem cistos Desconhecida Síndrome mielodisplásica. e pólipos) Hipotensão ortostática, palidez,

Desordens vasculares Incomum desordem vascular periferal,

vasodilatação. Muito comum Astenia. Alteração na marcha, edema Comum Alterações gerais e condições de periférico. administração local Dor no peito, edema facial, Incomum pirexia. Desconhecida Hipotermia.

Alteração hepatobiliar Desconhecida Hepatotoxicidade.

Amenorreia, dismenorreia, Alteração na mama e sistema Incomum disfunção erétil, menorragia, reprodutivo alteração menstrual,

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metrorragia, hemorragia vaginal. Aumento das mamas, galactorréia, infertilidade Desconhecida masculina12, menstruação irregular, ovário policístico. Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, Comum depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal. Agitação, ansiedade, apatia, catatonia, delírio, humor

Alteração psiquiátrica Incomum eufórico, alucinação,

hostilidade, transtorno de personalidade. Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, Desconhecida transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico. Bradicardia, parada cardíaca,

Alteração cardíaca Incomum insuficiência cardíaca

congestiva, taquicardia. Comum Ambliopia, diplopia. Cromatopsia, olho ressecado, Alteração nos olhos distúrbio ocular, dor nos olhos, Incomum desordem da lacrimal, miose, fotofobia, deficiência visual. Alteração do sistema Reação anafilática, Desconhecida imunológico hipersensibilidade. Comum Infecção. Bronquite, furúnculo, Incomum gastroenterite, herpes simples, Infecção e infestações gripe, rinite, sinusite. Otite média, pneumonia, Desconhecida infecção do trato urinário. Lesão, intoxicação e Comum Lesão. complicações processuais 1 Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade séria. 2 Encefalopatia com ou sem febre foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com valproato de sódio sem evidência de disfunção hepática ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser

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efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia subjacente. Encefalopatia na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada. 3 Considerar crises graves e verificar item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? 4 Reversíveis e irreversíveis. Atrofia cerebral também foi observada em crianças expostas ao valproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor. 5 Observado que pacientes recebendo somente valproato de sódio, mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada. Sedação normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos. 6 Reversíveis ou irreversíveis. 7 Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia. 8 Inclui pancreatite aguda, incluindo fatalidades. 9 Observada primariamente em crianças. 10 Reversíveis. 11 Com eventos aumentados de hirsutismo, virilismo, acne, alopecia de padrão masculino, andrógeno. 12 Incluindo azoospermia, análise de sêmen anormal, diminuição da contagem de esperma, morfologia anormal dos espermatozoides, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides. 13 Casos isolados de morfologia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias. 14 Casos isolados de anomalia adquirida de Pelger-Huet. Reconhecer isso é crucial para a descontinuação dos valproatos, pois a descontinuação é o único tratamento se for induzida por medicamentos e evita ainda o sobrediagnóstico desnecessário de doenças neoplásicas, como a síndrome mielodisplásica. Esta anomalia morfológica também pode estar associada a outras citopenias.

População pediátrica O perfil de segurança do valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas alguns efeitos adversos as reações são mais graves ou observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco particular de lesão hepática grave em bebês e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a três anos. Crianças pequenas também estão em risco particular de pancreatite. Esses riscos diminuem com o aumento da idade (consulte a Seção 4). Transtornos psiquiátricos, como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio de aprendizagem são observados principalmente na população pediátrica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Caso esteja tomando alguns dos medicamentos a seguir, informe seu médico antes de iniciar o uso de EPILENIL®. Ele dará a melhor orientação sobre como proceder.

Medicamentos que administrados junto ao ao ácido valproico / valproato podem alterar sua depuração: Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do ácido valproico /valproato.

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Antidepressivos: pouco efeito na depuração do ácido valproico / valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao ácido valproico / valproato, levando a alterações das concentrações do ácido valproico / valproato no sangue: Ácido acetilsalicílico: a concentração de ácido valproico / valproato no sangue pode aumentar. Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de ácido valproico / valproato no sangue. Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de ácido valproico / valproato no sangue.

Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de ácido valproico / valproato no sangue e aumento das crises epilépticas. (ver seção 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Felbamato: pode levar ao aumento de ácido valproico / valproato no sangue. Dipirona: pode diminuir os níveis séricos de ácido valproico / valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do ácido valproico / valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (convulsão controle ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de ácido valproico / valproato conforme apropriado. Metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de ácido valproico / valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de ácido valproico / valproato conforme apropriado. Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de ácido valproico / valproato no sangue. Rifampicina: pode levar ao aumento de ácido valproico / valproato no sangue. Medicamentos conjugados com pivalato: Administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e ácido valproico / valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?). Administração concomitante destes medicamentos com ácido valproico / valproato não é recomendada. Pacientes nos quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância: antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.

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Medicamentos com outras interações:

Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de ácido valproico e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/ nortriptilina na presença de ácido valproico / valproato. Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do ácido valproico e da CBZ em pacientes epilépticos. Clonazepam: o uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas. Diazepam: a administração conjunta de ácido valproico aumentou a fração livre de diazepam. Etossuximida: o ácido valproico inibe o metabolismo de etossuximida. Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com ácido valproico. Fenobarbital: o ácido valproico inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica. Fenitoína: há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de ácido valproico e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação semelhante à do ácido valproico com fenobarbital. Propofol: pode ocorrer interação significante entre ácido valproico e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com ácido valproico, a dose de propofol deve ser reduzida. Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino até 50%. Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com ácido valproico. Canabidiol: em pacientes de todas as idades que recebem canabidiol concomitantemente com doses de 10 a 25 mg/kg e ácido valproico / valproato, estudos clínicos relataram aumentos da ALT três vezes maiores que o limite normal superior em 19% desses pacientes. Interação medicamentosa entre ácido valproico / valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado de elevação das transaminases hepáticas (enzimas do fígado) (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO). O monitoramento hepático adequado deve ser exercido quando o ácido valproico / valproato é usado com canabidiol e redução de doses ou descontinuação devem ser consideradas em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos. Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com ácido valproico foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro), além de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem requerer maior atenção. Varfarina: o ácido valproico aumentou a fração de varfarina no sangue.

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de ácido valproico. Quetiapina: em conjunto com ácido valproico pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue). Clozapina: o tratamento concomitante com a clozapina e ácido valproico pode aumentar o risco de neutropenia (diminuição dos glóbulos de defesa, aumentando a chance de infecções). Quando essa associação for necessária, é recomendado monitoramento cuidadoso desse paciente.

Exame laboratorial: o ácido valproico / valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou com uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Não ingerir EPILENIL® com bebidas alcoólicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Aumento do risco de câncer: não é conhecido até o momento.

Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento: efeitos teratogênicos (malformações de múltiplos sistemas orgânicos) foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Em camundongos, ratos e coelhos, a exposição in utero ao valproato induziu a uma diminuição no peso fetal dose dependente, restrição do crescimento intrauterino e redução no comprimento da cabeça e nádega em comparação com animais não expostos. Na literatura publicada, anormalidades comportamentais foram relatadas em descendentes de primeira geração de camundongos e ratos após exposição in útero a doses/exposições clinicamente relevantes de valproato. Em camundongos, mudanças comportamentais também foram observadas na 2ª e 3ª gerações, embora menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda in utero da primeira geração. A relevância dessas descobertas para humanos é desconhecida.

Fertilidade: a administração de valproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens. Nos poucos casos em que o valproato foi trocado / descontinuado ou a dose diária reduzida, a diminuição em potencial de fertilidade masculina foi relatada como reversível na maioria, mas não em todos os casos, e concepções bem-sucedidas também foram observadas. Amenorreia (ausência de menstruação), ovários policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.

Cuidados e advertências para populações especiais Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças: a experiência com crianças com idade inferior a dois anos tem um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade no fígado fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, valproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes.

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o valproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas e crianças expostas ao produto durante a gravidez têm um alto risco de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso. Verificou-se que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.

Seu médico deve assegurar que:

• As circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na

discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;

• O potencial de gravidez seja avaliado para todas as pacientes do sexo feminino;

• A paciente entenda e reconheça os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema

nervoso em crianças expostas ao produto durante a gravidez;

• A paciente entenda e reconheça o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional para crianças expostas

a valproato de sódio no útero.

• A paciente entenda a necessidade de se submeter a um exame de gravidez antes do início do tratamento e durante

o tratamento, conforme necessidade;

• A paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de

manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com valproato de sódio;

• A paciente entenda a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico

especialista em epilepsia;

• A paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a

transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos;

• A paciente entenda os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de valproato de sódio e a

necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez.

Crianças e adolescentes do sexo feminino:

• O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de

informá-lo assim que a paciente utilizando valproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca);

• O médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira

vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao valproato de sódio em ambiente intrauterino;

• O médico responsável também deve informa-los sobre o risco de baixo peso ao nascer para a idade gestacional

para crianças expostas ao valproato de sódio no útero.

• Para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com valproato de

sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o valproato de sódio seja o único tratamento adequado,

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a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com EPILENIL ®.

Contracepção: mulheres em idade fértil que estejam utilizando valproato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez e devem ser orientadas quanto ao risco da não utilização de métodos contraceptivos efetivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz único (como dispositivo ou implante intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto à escolha do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

Revisão de tratamento: deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o valproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações congênitas e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.

Planejamento da gravidez:

• Para a indicação de epilepsia, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista

deverá reavaliar o tratamento com valproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de valproato de sódio para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar. Se, apesar dos riscos conhecidos de valproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber valproato de sódio para o tratamento de epilepsia. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê. Todas as pacientes expostas ao valproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações. As evidências disponíveis não indicam que a suplementação com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural, que podem ocorrer em qualquer gestação.

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O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com valproato de sódio e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.

Categoria de risco: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Atenção: Contém os corantes óxido de ferro amarelo e dióxido de titânio que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Risco para filhos de pais tratados com valproato de sódio: um estudo observacional retrospectivo com registros médicos eletrônicos em 3 países nórdicos europeus sugere um risco aumentado de transtornos do neurodesenvolvimento em crianças (de 0 a 11 anos de idade), nascidas de homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à concepção em comparação com o risco naqueles nascidos de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam. O risco acumulado para transtornos de neurodesenvolvimento variou de 4% a 5,6% no grupo valproato versus 2,3% a 3,2% no grupo de monoterapia lamotrigina ou levitiracetam. O estudo não investigou o risco em crianças nascidas de homens que pararam de usar valproato mais de 3 meses antes da concepção.

Más formações congênitas decorrentes da exposição no útero: filhos de mulheres com epilepsia expostas a monoterapia com valproato de sódio durante a gravidez apresentaram mais más formações congênitas. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato, crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins, vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição no útero ao valproato de sódio pode resultar em má formação ocular que foram reportados juntamente com outras más formações congênitas. Essa má formação ocular pode afetar a visão. A exposição no útero ao valproato de sódio também pode resultar em deficiência/perda auditiva devido a malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou devido à toxicidade direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Monitoramento de sinais e sintomas de ototoxicidade é recomendado.

Transtornos de desenvolvimento mental decorrentes da exposição no útero: a exposição ao valproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtorno relacionado ao autismo em comparação com a população geral. Os dados disponíveis sugerem que crianças expostas ao valproato de sódio durante a gestação apresentam risco aumentado de desenvolver transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) comparado com a população em geral.

Baixo peso ao nascer para a idade gestacional devido à exposição no útero: A exposição no útero ao valproato pode levar a um baixo peso ao nascer para a idade gestacional. Em estudos pré-clínicos, foi demonstrada uma redução do peso

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fetal relacionada à dose em animais expostos ao valproato no útero em comparação com animais não expostos. Estudos epidemiológicos relataram uma redução no peso médio ao nascer e maior risco de nascer com baixo peso ao nascer (<2500 gramas) ou pequeno para a idade gestacional (definido como peso ao nascer abaixo do 10º percentil corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo) para crianças expostas ao valproato no útero em comparação com crianças não expostas ou expostas à lamotrigina. Os dados disponíveis em humanos não permitem concluir sobre um potencial efeito relacionado à dose.

Risco em neonatos:

• Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães utilizaram

valproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas do sangue), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio do sangue) e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação. A afibrinogenemia (caso em que o sangue não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária e testes de fatores de coagulação devem ser investigados em neonatos.

• Casos de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) foram relatados em recém-nascidos que as mães

utilizaram valproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez.

• Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato de sódio durante

a gravidez.

• Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia, transtornos de

tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato de sódio no último trimestre da gravidez.

Lactação: o valproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis sanguíneos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães tratadas com valproato de sódio. A decisão quanto a descontinuação da amamentação ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a paciente. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista. Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Uma vez que este medicamento pode produzir alteração do sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por exemplo, álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o uso do medicamento. Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com ácido valproico e até 2 semanas após o seu término, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.

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Caso esteja tomando alguns dos medicamentos a seguir, informe seu médico antes de iniciar o uso de EPILENIL®. Ele dará a melhor orientação sobre como proceder.

Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:

Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato. Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato de sódio, levando a alterações das concentrações do valproato no sangue: Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue pode aumentar. Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de valproato no sangue. Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue. Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue e aumento das crises epilépticas. (ver seção 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue. Dipirona: pode diminuir os níveis séricos de valproato quando coadministrado, o que pode resultar na eficácia clínica do valproato potencialmente diminuída. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (convulsão controle ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato conforme apropriado. Metotrexato: Alguns relatos de casos descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle do humor) e considerar o monitoramento dos níveis séricos de valproato conforme apropriado. Inibidores da protease (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue. Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue. Medicamentos conjugados com pivalato: Administração concomitante de medicamentos conjugados com pivalato e valproato que diminuem os níveis de carnitina (como cefditoreno pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicilina) podem desencadear a ocorrência de hipocarnitinemia (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?). Administração concomitante destes medicamentos com valproato não é recomendada. Pacientes nos quais a coadministração não pode ser evitada devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância: antiácidos, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.

Medicamentos com outras interações:

Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de valproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/ nortriptilina na presença de valproato.

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do valproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos. Clonazepam: o uso concomitante de valproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas. Diazepam: a administração conjunta de valproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam. Etossuximida: o valproato de sódio inibe o metabolismo de etossuximida. Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com valproato de sódio. Fenobarbital: o valproato de sódio inibe o metabolismo do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade neurológica. Fenitoína: há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato de sódio com fenobarbital. Propofol: pode ocorrer interação significante entre valproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com valproato de sódio, a dose de propofol deve ser reduzida. Nimodipino: tratamento em conjunto com valproato de sódio pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino até 50%. Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com valproato de sódio. Canabidiol: em pacientes de todas as idades que recebem canabidiol concomitantemente com doses de 10 a 25 mg/kg e valproato, estudos clínicos relataram aumentos da ALT três vezes maiores que o limite normal superior em 19% desses pacientes. Interação medicamentosa entre valproato e canabidiol pode resultar em um risco aumentado de elevação das transaminases hepáticas (enzimas do fígado) (ver item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO). O monitoramento hepático adequado deve ser exercido quando o valproato é usado com canabidiol e redução de doses ou descontinuação devem ser consideradas em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos. Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com valproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia (alterações das funções do cérebro), além de hipotermia (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas de encefalopatia por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva ou vômito. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado podem requerer maior atenção. Varfarina: o valproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue. Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de valproato de sódio. Quetiapina: em conjunto com valproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia (redução no número de neutrófilos no sangue) ou leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue). Clozapina: o tratamento concomitante com a clozapina e ácido valproico pode aumentar o risco de neutropenia (diminuição dos glóbulos de defesa, aumentando a chance de infecções). Quando essa associação for necessária, é recomendado monitoramento cuidadoso desse paciente.

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Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal: administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou com uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Não ingerir EPILENIL® com bebidas alcoólicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. Advertências e

precauções

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

5. Advertências e

precauções

8. Posologia e modo de

usar

5. Advertências e

precauções

6. Interações

medicamentosas

5. Advertências e

Precauções

6. Interações

Medicamentosas

8. Posologia e Modo de

Usar

5. Advertências e

precauções

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

5. Advertências e

precauções

8. Posologia e modo de

usar

5. Advertências e

precauções

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

6. Interações

medicamentosas

5. Advertências e

Precauções

6. Interações

Medicamentosas

8. Posologia e Modo de

Usar 9. Reações Adversas 10450 – SIMILAR – 250mg x 25 cap Notificação de

26/08/2014 0706941/14-3 N/A N/A N/A N/A Dizeres Legais. VP/ VPS 500mgx 50 com

Alteração de rev Texto de Bula – RDC 60/12

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

VPS:

10450 – 5. Advertências e

SIMILAR – precauções. 250mg x 25 cap

Notificação de 6. Interações

07/08/2014 0645143/14-8 N/A N/A N/A N/A VPS 500mgx 50 com

Alteração de Medicamentosas.

VP:

3. Quando não devo usar

este medicamento?

4. O que devo saber antes

de usar este medicamento?

6. Como devo usar este

medicamento?

8. Quais os males que este

10450 – SIMILAR – medicamento pode me Notificação causar?

10/10/2024 1397147/24-5 de Alteração N/A N/A N/A N/A VP/VPS 250 mg X 25 cap

de Texto de Bula – RDC VPS: 60/12

VP:

10450 – 8. Quais os males que este SIMILAR – medicamento pode me Notificação causar?

07/11/2023 1220278/23-8 de Alteração N/A N/A N/A N/A VPS: VP/VPS 250 mg X 25 cap

de Texto de 5. Advertências e Bula – RDC precauções 60/12 9. Reações adversas

VP:

10450 – 4. O que devo saber antes SIMILAR – de usar este medicamento? Notificação

04/05/2023 0445756/23-3 de Alteração N/A N/A N/A N/A VP/VPS 250 mg X 25 cap

de Texto de VPS: Bula – RDC 5. Advertências e 60/12 precauções

VP:

3. Quando não devo usar

este medicamento? 10450 –

4. O que devo saber antes

SIMILAR – de usar este medicamento? Notificação

8. Quais os males que este

30/08/2022 de Alteração N/A N/A N/A N/A VP/VPS 250 mg X 25 cap

4628509/22-1 medicamento pode me de Texto de causar? Bula – RDC

9. O que fazer se alguém

60/12 usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

VPS:

10450 – SIMILAR – Notificação

VPS:

23/04/2021 1555812/21-6 de Alteração N/A N/A N/A N/A VPS 250 mg X 25 cap

de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 – VP: SIMILAR – 4. O que devo saber antes Notificação de usar este medicamento?

24/03/2020 0888539/20-7 de Alteração N/A N/A N/A N/A VP/VPS 250mg x 25 cap

de Texto de VPS: Bula – RDC 5. Advertências e 60/12 Precauções 10450 – VP:

27/02/2020 0596468/20-7 SIMILAR – N/A N/A N/A N/A 4. O que devo saber antes VP/VPS 250mg x 25 cap

Notificação de usar este medicamento?

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de Alteração de Texto de VPS: Bula – RDC 5. Advertências e 60/12 Precauções 10450 – VP: SIMILAR – 4. O que devo saber antes Notificação de usar este medicamento?

22/11/2019 3223630/19-1 de Alteração N/A N/A N/A N/A VP/VPS 250mg x 25 cap

de Texto de VPS: Bula – RDC 5. Advertências e 60/12 Precauções

VP:

4. O que devo saber antes

10450 – de usar este medicamento? SIMILAR – Notificação

VPS:

10/06/2019 0511992/19-8 de Alteração N/A N/A N/A N/A VP/VPS 250mg x 25 cap

3. Características

de Texto de farmacológicas Bula – RDC

5. Advertências e

60/12 Precauções

11024 – RDC -

73/2016 -

SIMILA 10450 – RSIMILAR – Inclusão Notificação de local

0119272/19-

01/03/2019 0195493/19-8 de Alteração 07/02/2019 de 07/02/2019 Dizeres Legais VP/VPS 250mg x 25 cap

8 de Texto de fabricaçã Bula – RDC o de 60/12 Medicam ento de liberação convenci onal

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

10450 – SIMILAR – VP: Notificação 4. O que devo saber antes

31/07/2018 0764464/18-7 de Alteração N/A N/A N/A N/A de usar este medicamento? VP 250mg x 25 cap

de Texto de 6. Como devo usar este Bula – RDC medicamento? 60/12

VP:

1. Para que este

medicamento é indicado? 10450 – 2. Como este SIMILAR – medicamento funciona? Notificação 4. O que devo saber antes 250mg x 25 cap

23/05/2018 0413198/18-3 de Alteração N/A N/A N/A N/A de usar este medicamento? VP

de Texto de 6. Como devo usar este Bula – RDC medicamento? 60/12 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

VP:

3. Quando não devo usar

este medicamento? 10450 – 4. O que devo saber antes SIMILAR – Notificação de usar este medicamento? 250mg x 25 cap

12/06/2017 1165429/17-5 de Alteração N/A N/A N/A N/A 6. Como devo usar este VP

de Texto de Bula – RDC medicamento? 60/12 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

9. O que fazer se alguém

usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

VP:

10450 – 4. O que devo saber antes SIMILAR – Notificação de usar este medicamento 250mg x 25 cap

11/01/2017 0051669/17-4 de Alteração N/A N/A N/A N/A 8. Quais os males que este VP

de Texto de Bula – RDC medicamento pode me 60/12 causar ?

VP:

10450 – 4. O que devo saber antes SIMILAR – Notificação de usar este medicamento 250mg x 25 cap

26/09/2016 2322736/16-2 de Alteração N/A N/A N/A N/A 8. Quais os males que este VP

de Texto de Bula – RDC medicamento pode me 60/12 causar ? 10450 – SIMILAR – Notificação Dizeres legais 250mg x 25 cap

11/05/2016 1726952/16-9 de Alteração N/A N/A N/A N/A VP/ VPS

de Texto de Bula – RDC 60/12 10450 – VP: SIMILAR – 250mg x 25 cap

16/03/2016 1363164/16-1 Notificação N/A N/A N/A N/A 1. Para que este VP 500mgx 50 com

de Alteração medicamento é indicado? rev

de Texto de

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Bula – RDC 3. Quando não devo usar 60/12 este medicamento?

4. O que devo saber antes

de usar este medicamento?

6. Como devo usar este

medicamento?

8. Quais os males que este

medicamento pode me causar?

VP:

3. Quando não devo usar

este medicamento? 10450 –

4. O que devo saber antes

SIMILAR –

Notificação de usar este medicamento? 250mg x 25 cap

03/03/2016 1323966160 de Alteração N/A N/A N/A N/A VP 500mgx 50 com

6. Como devo usar este

de Texto de rev Bula – RDC medicamento? 60/12

8. Quais os males que este

medicamento pode me causar?

10450 – VP: SIMILAR – Identificação do Notificação 250mg x 25 cap

01/06/2015 0481674159 de Alteração N/A N/A N/A N/A medicamento VP/VPS 500mgx 50 com

de Texto de 3. Quando não devo usar rev

Bula – RDC 60/12 este medicamento?

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

4. O que devo saber antes

de usar este medicamento?

6. Como devo usar este

medicamento?

8. Quais os males que este

medicamento pode me causar?

VPS:

10450 – Dizeres Legais. SIMILAR – Notificação 250mg x 25 cap

0706941/14-3 N/A

26/08/2014 de Alteração N/A N/A N/A VP/ VPS 500mgx 50 com

de Texto de rev Bula – RDC 60/12

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

5. Advertências e

10450 – precauções. SIMILAR – 6. Interações Notificação 250mg x 25 cap Medicamentosas.

07/08/2014 0645143/14-8 de Alteração N/A N/A N/A N/A VPS 500mgx 50 com

de Texto de 9. Reações adversas. rev

Bula – RDC 10. Superdose. 60/12 Dizeres legais.

10457 – SIMILAR – Inclusão 250mg x 25 cap

10/10/2013 0853297/13-4 Inicial de N/A N/A N/A N/A Versão inicial VP/VPS 500mgx 50 com

Texto de rev Bula – RDC 60/12

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Epilenil®

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.

Comprimido Revestido 576,20 mg valproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido valproico)

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Epilenil® valproato de sódio

VP:

3. Quando não devo usar

este medicamento?

4. O que devo saber antes

de usar este medicamento?

6. Como devo usar este

medicamento? 10450 – SIMILAR – 8. Quais os males que este

Notificação de medicamento pode me 500mg x 50 com

10/10/2024 1397147/24-5 N/A N/A N/A N/A VP/VPS

Alteração de rev Texto de Bula causar? – RDC 60/12

VPS:

VP:

4. O que devo saber antes

10450 – de usar este medicamento? SIMILAR – Notificação de 500mg x 50 com

04/05/2023 0445756/23-3 N/A N/A N/A N/A VPS: VP/VPS

Alteração de rev

5. Advertências e

Texto de Bula precauções – RDC 60/12

VP:

3. Quando não devo usar

este medicamento?

4. O que devo saber antes

de usar este medicamento?

8. Quais os males que este

10450 – medicamento pode me SIMILAR – causar?

4628509/22 Notificação de 500mg x 50 com

30/08/2022 N/A N/A N/A N/A 9. O que fazer se alguém VP/VPS

-1 Alteração de usar uma quantidade rev Texto de Bula maior do que a indicada – RDC 60/12 deste medicamento?

VPS:

10450 – SMILAR –

Notificação de VPS: 500mg x 50 com

23/04/2021 1555812/21-6 N/A N/A N/A N/A VPS

Alteração de 9. Reações adversas rev

Texto de Bula – RDC 60/12 10450 – VP:

SIMILAR – 4. O que devo saber antes 500mg x 50 com

24/03/2020 0888539/20-7 N/A N/A N/A N/A VP/VPS

Notificação de de usar este medicamento? rev

Alteração de

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Texto de Bula VPS:

– RDC 60/12 5. Advertências e Precauções

VP:

10450 –

4. O que devo saber antes

SIMILAR – de usar este medicamento? Notificação de 500mg x 50 com

27/02/2020 0596468/20-7 N/A N/A N/A N/A VP/VPS

Alteração de rev

VPS:

Texto de Bula

5. Advertências e

– RDC 60/12 Precauções

VP:

10450 –

4. O que devo saber antes

SIMILAR – de usar este medicamento? Notificação de 500mg x 50 com

22/11/2019 3223630/19-1 N/A N/A N/A N/A VP/VPS

Alteração de rev

VPS:

Texto de Bula

5. Advertências e

– RDC 60/12 precauções

VP:

4. O que devo saber antes

10450 – de usar este medicamento? SIMILAR –

Notificação de VPS: 500mg x 50 com

10/06/2019 0511992/19-8 N/A N/A N/A N/A VP/VPS

Alteração de 3. Características rev

Texto de Bula farmacológicas – RDC 60/12 5. Advertências e Precauções

10450 – VP: SIMILAR –

Notificação de 4. O que devo saber antes 500mg x 50 com

31/07/2018 0764464/18-7 N/A N/A N/A N/A VP

Alteração de de usar este medicamento? rev

Texto de Bula 6. Como devo usar este – RDC 60/12 medicamento?

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Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

VP:

1. Para que este

medicamento é indicado? 10450 –

2. Como este

SIMILAR – medicamento funciona? Notificação de 500mg x 50 com

23/05/2018 0413198/18-3 N/A N/A N/A N/A 4. O que devo saber antes VP

Alteração de rev de usar este medicamento? Texto de Bula

6. Como devo usar este

– RDC 60/12 medicamento?

8. Quais os males que este

medicamento pode me causar?

VP:

1. Para que este

medicamento é indicado?

3. Quando não devo usar

este medicamento? 10450 – 4. O que devo saber antes SIMILAR – de usar este medicamento?

Notificação de 6. Como devo usar este 500mgx 50 com

12/06/2017 1165429/17-5 N/A N/A N/A N/A VP

Alteração de medicamento? rev

Texto de Bula 8. Quais os males que este – RDC 60/12 medicamento pode me causar?

9. O que fazer se alguém

usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento? 10450 – VP:

SIMILAR – 4. O que devo saber antes 500mgx 50 com

11/01/2017 0051669/17-4 N/A N/A N/A N/A VP

Notificação de de usar este medicamento rev

Alteração de 8. Quais os males que este

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

Texto de Bula medicamento pode me – RDC 60/12 causar ?

10450 – VP: SIMILAR – 4. O que devo saber antes

Notificação de de usar este medicamento 500mgx 50 com

26/09/2016 2322736/16-2 N/A N/A N/A N/A VP

Alteração de 8. Quais os males que este ver

Texto de Bula medicamento pode me – RDC 60/12 causar ?

VP:

1. Para que este

medicamento é indicado? 10450 – 3. Quando não devo usar SIMILAR – este medicamento? 250mg x 25 cap Notificação de 4. O que devo saber antes

16/03/2016 1363164/16-1 N/A N/A N/A N/A VP 500mgx 50 com

Alteração de de usar este medicamento? rev Texto de Bula 6. Como devo usar este – RDC 60/12 medicamento?

8. Quais os males que este

medicamento pode me causar?

VP:

3. Quando não devo usar

10450 – este medicamento? SIMILAR – 4. O que devo saber antes 250mg x 25 cap Notificação de de usar este medicamento?

03/03/2016 1323966160 N/A N/A N/A N/A VP 500mgx 50 com

Alteração de 6. Como devo usar este rev Texto de Bula medicamento? – RDC 60/12 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?

Biolab Sanus Epilenil (Paciente) – 11/2025

Propriedade da Biolab: Rótulo Uso Interno

VP:

Texto de Bula – RDC 60/12 10. Superdose. Dizeres legais.

10457 – SIMILAR – 250mg x 25 cap Inclusão

10/10/2013 0853297/13-4 N/A N/A N/A N/A Versão inicial VP/VPS 500mgx 50 com

Inicial de rev Texto de Bula – RDC 60/12

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MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

3. Quando não devo usar

este medicamento?

4. O que devo saber antes

de usar este medicamento?

6. Como devo usar este

medicamento? 10450 –

8. Quais os males que este

SIMILAR – medicamento pode me 250mg x 25 cap Notificação de

01/06/2015 0481674159 N/A N/A N/A N/A causar? VP/VPS 500mgx 50 com

Alteração de rev Texto de Bula

VPS:

– RDC 60/12 Identificação do medicamento

Cápsulas de 250 mg: embalagem com 25 cápsulas.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

Comprimido revestido de liberação entérica de 500 mg: embalagem com 50 comprimidos revestidos.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS