Rybrevant

Rybrevant® é indicado:

• em combinação com lazertinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com um tipo de

câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de

câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), quando a doença progrediu durante ou após o tratamento com um inibidor de tirosina quinase (EGFR TKI).

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• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos

com um tipo de câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

• como monoterapia para o tratamento de pacientes já tratados com câncer de pulmão de não pequenas células.

É usado quando o câncer já está avançado e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) no gene EGFR.

Rybrevant® SC é indicado :

• em combinação com lazertinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com um tipo de

câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos

com um tipo de câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de

câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) ou possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), quando a doença progrediu durante ou após o tratamento com um inibidor da tirosina quinase (EGFR TKI).

• como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos já tratados com câncer de pulmão de não pequenas

células. É usado quando o câncer já está avançado e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) no gene EGFR.

O amivantamabe é um anticorpo, que é um tipo de proteína, que foi desenhado para reconhecer e atacar alvos específicos do corpo. O alvo do amivantamabe são duas proteínas encontradas nas células do câncer:

• receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e

• fator de transição mesenquimal-epitelial (MET).

Rybrevant® funciona atacando essas proteínas. Isto pode ajudar a retardar ou impedir o crescimento do seu câncer de pulmão. Também pode ajudar a reduzir o tamanho do tumor.

O amivantamabe é um anticorpo, que é um tipo de proteína, que foi desenhado para reconhecer e atacar alvos específicos do corpo. O alvo do amivantamabe são duas proteínas encontradas nas células do câncer:

• receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e

• fator de transição epitelial-mesenquimal (MET).

Rybrevant® SC funciona atacando essas proteínas. Isso pode ajudar a retardar ou impedir o crescimento do seu

câncer de pulmão. Também pode ajudar a reduzir o tamanho do tumor.

Rybrevant® SC pode ser administrado em combinação com outros medicamentos anticâncer. É importante que

você também leia as bulas desses outros medicamentos. Se tiver alguma dúvida sobre esses medicamentos, pergunte

a um profissional de saúde.

Rybrevant® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a amivantamabe ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Rybrevant® SC é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a amivantamabe ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Reações Relacionadas à Infusão

Rybrevant® pode causar reações relacionadas à infusão (RRI) incluindo reação alergica grave (anafilaxia); os sinais e sintomas da RRI incluem falta de ar (dispneia), rubor, febre, calafrios, náuseas, desconforto no peito, queda de pressão arterial (hipotensão) e vômitos. O tempo médio para o início de uma RRI é de aproximadamente 1 hora.

Rybrevant® com lazertinibe Rybrevant® em combinação com lazertinibe pode causar reações relacionadas à infusão. Em MARIPOSA, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), RRIs ocorreram em 63% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo Grau 3 em 5% e Grau 4 em 1% dos pacientes. A incidência de modificações de infusão devido a RRI foi de 54%, e RRIs levando à redução de dose de Rybrevant® ocorreram em 0,7% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão que levaram à descontinuação permanente de

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Rybrevant® ocorreram em 4,5% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe.

Rybrevant® com carboplatina e pemetrexede Com base na população de segurança agrupada (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), RRI ocorreram em 50% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (3,2%). A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 46% e 2,8% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant® devido à RRI .

Rybrevant® como agente único Em CHYSALIS, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) a RRI ocorreu em 66% dos pacientes tratados com Rybrevant® como agente único. Entre os pacientes que receberam tratamento na Semana 1, Dia 1, 65% apresentaram RRI, enquanto a incidência de RRI foi de 3,4% com a infusão do Dia 2, 0,4% com a infusão da Semana 2 e cumulativamente 1,1% com infusões subsequentes. Das RRI reportadas, 97% foram de Grau 1-2, 2,2% foram de Grau 3 e 0,4% foram de Grau 4. O tempo mediano até ao início foi de 1 hora (intervalo de 0,1 a 18 horas) após o início da perfusão. A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 62% e 1,3% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant® devido a RRI.

Pré-medique com anti-histamínicos, antipiréticos e glicocorticoides e faça a infusão de Rybrevant® conforme recomendado (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Administre Rybrevant® por via periférica na Semana 1 e na Semana 2 para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Monitore os pacientes para quaisquer sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão durante a infusão de Rybrevant® em um ambiente onde medicamentos e equipamentos de ressuscitação cardiopulmonar estejam disponíveis. Interrompa a infusão se houver suspeita de RRI. Reduza a taxa de infusão ou descontinue definitivamente Rybrevant® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Se ocorrer uma reação reação alergica grave, suspenda permanentemente o Rybrevant®.

Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite

Rybrevant® pode causar doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite grave e fatal.

Rybrevant® com lazertinibe Em MARIPOSA, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite ocorreu em 3,1% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo Grau 3 em 1,0% e Grau 4 em 0,2% dos pacientes. Houve um caso fatal de DPI/pneumonite e 2,9% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant® e lazertinibe devido a DPI/pneumonite (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”).

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Rybrevant® com carboplatina e pemetrexede Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite ocorreu em 2,1% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, com 1,8% dos pacientes que experimentam DPI/pneumonite de Grau 3. 2,1% descontinuaram Rybrevant® devido a DPI/pneumonite.

Rybrevant® como agente único Em CHRYSALIS, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite ocorreu em 3,3% dos pacientes tratados com Rybrevant® como agente único, com 0,7% dos pacientes apresentando DPI/pneumonite de Grau 3. Três pacientes (1%) descontinuaram permanentemente Rybrevant® devido a DPI/pneumonite. Monitore os pacientes para novos ou agravamento dos sintomas indicativos de DPI/pneumonite (por exemplo, falta de ar (dispneia), tosse, febre). Suspenda imediatamente o Rybrevant® em pacientes com suspeita de DPI/pneumonite e descontinue permanentemente se DPI/pneumonite for confirmada (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Eventos tromboembólicos Venosos (ETV) com uso concomitante de Rybrevant® e lazertinibe Rybrevant® em combinação com lazertinibe pode causar eventos tromboembólicos venosos graves e fatais (ETVs), incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar. A maioria desses eventos ocorreu durante os primeiros quatro meses de terapia (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) Em MARIPOSA (vide ““QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), as ETVs ocorreram em 36% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo Grau 3 em 10% e Grau 4 em 0,5% dos pacientes. As ETVs no estudo ocorreram em 1,2% dos pacientes (n=5) enquanto recebiam terapia de anticoagulação. Houve dois casos fatais de ETV (0,5%), 9% dos pacientes tiveram ETV que levou a interrupções de dose de Rybrevant®, 1% dos pacientes tiveram ETV que levou a reduções de dose de Rybrevant®, e 3,1% dos pacientes tiveram ETV que levou à descontinuação permanente de Rybrevant®. O tempo médio até o início das ETV foi de 84 dias (intervalo: 6 a 777). Administre anticoagulação profilática durante os primeiros quatro meses de tratamento (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). O uso de antagonistas de vitamina K não é recomendado. Monitore sinais e sintomas de eventos de ETV e trate como medicamento apropriado. Suspenda Rybrevant® e lazertinibe com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Uma vez iniciado o tratamento com anticoagulante, retome Rybrevant® e lazertinibe no mesmo nível de dose a critério do profissional de saúde (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”) No caso de recorrência de ETV apesar da anticoagulação terapêutica, interrompa permanentemente o Rybrevant®. O tratamento pode continuar com lazertinibe no mesmo nível de dose a critério do profissional de saúde (vide “vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Consulte as informações de prescrição do lazertinibe para a modificação de dosagem recomendada.

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Reações Dermatológicas

Rybrevant® pode causar erupção grave na pele incluindo necrólise epidérmica tóxica (NET), dermatite acneiforme, prurido e pele seca.

Rybrevant® com lazertinibe Em MARIPOSA, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), erupção cutânea ocorreu em 86% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo Grau 3 em 26% dos pacientes. O tempo médio até o início da erupção cutânea foi de 14 dias (intervalo: 1 a 556 dias). Erupção cutânea que leva a interrupções de dose de Rybrevant® ocorreu em 37% dos pacientes, erupção cutânea que levou a reduções de dose de Rybrevant® ocorreu em 23% dos pacientes, e erupção que levou à descontinuação permanente de Rybrevant® ocorreu em 5% dos pacientes.

Rybrevant® com carboplatina e pemetrexede Com base na população de segurança agrupada (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), erupção cutânea ocorreu em 82% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (15%). Em 14% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou a reduções de dose, 2,5% descontinuaram permanentemente Rybrevant® e 3,1% descontinuaram pemetrexede.

Rybrevant ® como agente único Em CHRYSALIS, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) ocorreu erupção cutânea em 74% dos pacientes tratados com Rybrevant® como agente único, incluindo erupção cutânea de Grau 3 em 3,3% dos pacientes. O tempo médio até ao início da erupção cutânea foi de 14 dias (intervalo: 1 a 276 dias). Em 5% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou à redução da dose, e Rybrevant® foi descontinuado permanentemente devido a erupção cutânea em 0,7% dos pacientes (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). A necrólise epidérmica tóxica (NET) ocorreu em um paciente (0,3%) tratado com Rybrevant® como agente único.

Instrua os pacientes a limitar a exposição ao sol durante e por 2 meses após o tratamento com Rybrevant®. Aconselhe os pacientes a usar roupas de proteção e usar protetor solar de amplo espectro UVA/UVB. O creme emoliente sem álcool é recomendado para pele seca.

Ao iniciar o tratamento com Rybrevant®, administrar creme emoliente isento de álcool (por exemplo, isento de isopropanol, de etanol) para reduzir o risco de reações adversas dermatológicas. Considere medidas profiláticas (por exemplo, uso de antibióticos orais) para reduzir o risco de reações adversas dermatológicas Se ocorrerem reações cutâneas, inicie corticosteroides tópicos e antibióticos tópicos e/ou orais. Para reações de Grau 3, adicione esteroides orais e considere uma consulta dermatológica. Encaminhar prontamente os pacientes que apresentam erupção cutânea grave, aparência ou distribuição atípica ou ausência de melhora em 2 semanas a um dermatologista. Suspenda, reduza a dose ou descontinue permanentemente Rybrevant® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

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Toxicidade Ocular

Rybrevant® pode causar toxicidade ocular, incluindo ceratite, blefarite, sintomas de olho seco, vermelhidão conjuntival, visão turva, alteração na acuidade visual, prurido ocular e inflamação da úvea.

Rybrevant® com lazertinibe Em MARIPOSA (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), a toxicidade ocular ocorreu em 16% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com lazertinibe, incluindo toxicidade ocular de Grau 3 ou 4 em 0,7% dos pacientes. Suspenda, reduza a dose ou descontinue permanentemente o Rybrevant® e continue o lazertinibe com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Rybrevant® com carboplatina e pemetrexede Com base na população de segurança agrupada (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?), toxicidade ocular ocorreu em 16% dos pacientes tratados com Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede. Todos os eventos foram de Grau 1 ou2.

Rybrevant® como agente único Em CHRYSALIS, (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?), ceratite ocorreu em 0,7% e uveíte ocorreu em 0,3% dos pacientes tratados com Rybrevant®. Todos os eventos foram de Grau 1-2.

Encaminhe prontamente os pacientes com sintomas oculares novos ou piores a um oftalmologista. Suspenda, reduza a dose ou descontinue permanentemente Rybrevant® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Toxicidade embriofetal

Com base em seu mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. A administração de outras moléculas inibidoras de EGFR a animais grávidas resultou em um aumento da incidência de comprometimento do desenvolvimento embriofetal, embrioletalidade e aborto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para o feto. Aconselhe as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant® (vide “Gravidez e Lactação”).

Crianças e adolescentes

Rybrevant® não deve ser administrado em crianças ou jovens com menos de 18 anos de idade, pois não se sabe qual

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será o seu efeito nestas pessoas.

Outros medicamentos e Rybrevant®

Informe o seu médico ou enfermeiro se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos de venda sem prescrição e fitoterápicos.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Se você se sentir cansado ou tiver tonturas após tomar Rybrevant®, não dirija nem opere máquinas.

Gravidez e lactação Resumo do Risco Com base no mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant® pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não há dados disponíveis sobre o uso de Rybrevant® em mulheres grávidas ou dados de animais para avaliar o risco de Rybrevant® na gravidez. O bloqueio ou degradação de EGFR em modelos animais resultou no comprometimento do desenvolvimento embriofetal, incluindo efeitos no desenvolvimento placentário, pulmonar, cardíaco, cutâneo e neural. A ausência de sinalização de EGFR ou MET resultou em embrioletalidade, malformações e morte pós-natal em animais (vide “Dados”). Avise as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto.

Dados Dados Animais Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos do amivantamabe na reprodução e no desenvolvimento fetal; no entanto, com base em seu mecanismo de ação, Rybrevant® pode causar danos fetais ou anomalias de desenvolvimento. Em camundongos, o EGFR é criticamente importante nos processos reprodutivos e de desenvolvimento, incluindo implantação de blastocisto, desenvolvimento placentário e sobrevivência e desenvolvimento embriofetal/pósnatal. A redução ou eliminação da sinalização de EGFR embriofetal ou materna pode prevenir a implantação, pode causar perda embriofetal durante vários estágios da gestação (por meio de efeitos no desenvolvimento da placenta) e pode causar anomalias de desenvolvimento e morte precoce em fetos sobreviventes. Resultados de desenvolvimento adversos foram observados em vários órgãos em embriões/neonatos de camundongos com interrupção da sinalização de EGFR. Da mesma forma, a supressão de MET ou seu ligante HGF foi embrionariamente letal devido a graves defeitos no desenvolvimento da placenta e os fetos exibiram defeitos no desenvolvimento muscular em vários órgãos. Sabe-se que a IgG1 humana atravessa a placenta; portanto, o amivantamabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirugião-dentista.

Lactação Resumo do Risco

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Não existem dados sobre a presença de amivantamabe no leite humano, efeitos na criança amamentada ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves de Rybrevant® em crianças amamentadas, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com Rybrevant® e por 3 meses após a última dose.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Contracepção Devido ao risco de que Rybrevant® pode provocar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas, oriente as pacientes com potencial reprodutivo de utilizar uma contracepção eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant®. Pacientes do sexo masculino devem usar contracepção eficaz (p. ex. preservativo) e não devem doar ou armazenar sêmen durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Armazenar em geladeira de 2°C a 8°C. Não congelar. Manter na embalagem original até o final do uso para proteger da luz.

A validade do Rybrevant® é de 36 meses.

Após diluição:

Como as soluções de amivantamabe não contêm conservantes, salvo se o método de abertura/diluição prevenir o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser usado imediatamente. As soluções diluídas deverão ser administradas dentro do período de 10 horas (incluindo o tempo de infusão) em temperatura de 15°C a 25°C e em iluminação ambiente.

Aspecto físico

A solução para diluição para infusão é incolor a amarela pálida e livre de conservantes.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma alteração no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Rybrevant® SC deve ser armazenado sob refrigeração a 2°C a 8°C. Não congele. Armazene na embalagem original para proteger da luz.

A validade do Rybrevant® SC é de 18 meses.

Frascos não abertos

Consulte a data de validade na embalagem externa.

Prazo de validade da seringa preparada

As seringas preparadas devem ser administradas imediatamente. Se a administração imediata não for possível, armazene a solução de Rybrevant® SC refrigerada a 2°C a 8°C por até 24 horas, seguido por temperatura ambiente de 15°C a 30°C por até 24 horas. Descarte a seringa preparada se armazenada por mais de 24 horas refrigerada ou por mais de 24 horas em temperatura ambiente. Se armazenado na geladeira, permita que a solução atinja a temperatura ambiente antes da administração.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes do usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma alteração no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Rybrevant® pode ser administrado a você:

• como o primeiro medicamento que você recebe para o seu câncer em combinção com quimioterapia;

• em combinação com quimioterapia depois de falha da terapia incluindo osimertinibe ( um inibidor de tirosina

quinase (EGFR TKI) de terceira geração) ou

• depois que a quimioterapia parar de fazer efeito contra o seu câncer.

O seu médico irá determinar a sua dose de Rybrevant®. A dose de Rybrevant® dependerá do seu peso corporal no início da terapia.

A dose recomendada de Rybrevant® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com lazertinibe é:

• 1050 mg se você pesar menos de 80 Kg.

• 1400 mg se pesar mais ou igual a 80 Kg.

Rybrevant® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com lazertinibe é fornecido a cada 2 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas;

• depois, uma vez a cada 2 semanas, começando na Semana 5, desde que você esteja obtendo benefícios com o

tratamento.

A dose recomendada de Rybrevant® com a quimioterapia é:

-1400 mg nas primeiras 4 doses e 1750 mg nas doses subsequentes se você pesar menos de 80 kg. -1750 mg nas primeiras 4 doses e 2100 mg nas doses subsequentes se você pesar mais ou igual a 80 kg.

Rybrevant® é fornecido a cada 3 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas

• depois, uma vez a cada 3 semanas, começando na Semana 7, desde que você esteja se beneficiando do tratamento.

Na primeira semana, o seu médico irá administrar a dose de Rybrevant® dividida em dois dias.

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Rybrevant® será administrado por um médico ou enfermeiro. O medicamento é administrado gota a gota numa veia (infusão intravenosa) ao longo de várias horas. Para administração intravenosa de Rybrevant® será necessária a utilização de 1 agulha de calibre 40 x 1,2 mm.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Rybrevant® Antes de cada infusão de Rybrevant®, serão administrados medicamentos que ajudarão a diminuir a possibilidade de reações relacionadas à infusão. Isso pode incluir:

• medicamentos para uma reação alérgica (anti-histamínicos);

• medicamentos para inflamação (corticosteróides);

• medicamentos para febre (como paracetamol).

Você também poderá receber medicamentos adicionais com base em quaisquer sintomas que possa sentir.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Rybrevant® SC pode ser administrado a você:

• como o primeiro medicamento que você recebe para o câncer em combinção com outro medicamento

chamado de lazertinibe;

• em combinação com quimioterapia depois de falha da terapia incluindo osimertinibe (um inibidor de tirosina

quinase (EGFR TKI) de terceira geração);

• como o primeiro medicamento que você recebe para o câncer em combinação com quimioterapia ou,

• depois que a quimioterapia parar de fazer efeito contra o seu câncer.

O seu médico irá determinar a sua dose de Rybrevant® SC. A dose de Rybrevant® SC dependerá do seu peso corporal no início da terapia. Você será tratado com Rybrevant® SC uma vez a cada 2 ou 3 semanas, de acordo com o tratamento que o seu médico decidir para você.

A dose recomendada de Rybrevant® SC quando administrada sozinha ou em combinação com lazertinibe é:

• 1600 mg se você pesar menos de 80 kg.

• 2240 mg se você pesar mais ou igual a 80 kg.

Rybrevant® SC é administrado a cada 2 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana nas primeiras 4 semanas

• depois uma vez a cada 2 semanas, começando na Semana 5, enquanto você estiver se beneficiando do tratamento.

A dose recomendada de Rybrevant® SC quando administrada com quimioterapia é:

• 1600 mg para a primeira dose e 2400 mg para doses subsequentes se você pesar menos de 80 kg.

• 2240 mg para a primeira dose e 3360 mg para doses subsequentes se você pesar mais ou igual a 80 kg.

Rybrevant® SC é administrado a cada 3 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana nas primeiras 4 semanas

• depois uma vez a cada 3 semanas, começando na Semana 7, enquanto você estiver se beneficiando do tratamento.

Como o medicamento é administrado

Rybrevant® SC será administrado por um médico ou enfermeiro como uma injeção sob a pele (injeção subcutânea) em aproximadamente 5 minutos. É administrado na área do estômago (abdômen), não em outros locais do corpo, e não em áreas do abdômen onde a pele esteja vermelha, machucada, sensível, dura ou onde houver tatuagens ou cicatrizes. Se sentir dor durante a injeção, o médico ou enfermeiro pode interromper a injeção e administrar o restante da injeção em outra área do abdômen.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Rybrevant® SC

Antes de cada injeção de Rybrevant® SC, serão administrados medicamentos que ajudarão a dimibuir a possibilidade de reações relacionadas à administração. Isso pode incluir:

• medicamentos para reações alérgicas (anti-histamínicos);

• medicamentos para inflamação (corticosteróides);

• medicamentos para febre (como paracetamol).

Você também pode receber medicamentos adicionais com base nos sintomas que possa sentir.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É muito importante que você compareça a todas as consultas para receber a aplicação do medicamento. Caso você perca alguma, marque outra consulta o quanto antes. Se você tiver qualquer questão adicional sobre como este medicamento deve ser usado, fale com seu médico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

É muito importante que você compareça a todas as consultas para receber a aplicação do medicamento. Caso você perca alguma, marque outra consulta o quanto antes.

Se você tiver qualquer pergunta adicional sobre como este medicamento deve ser usado, fale com seu médico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

As seguintes reações adversas são discutidas nas outras seções desta bula:

• Reações Relacionadas à Infusão (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)

• Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO?”)

• Eventos tromboembólicos venosos (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)

• Reações Adversas Dermatológicas (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)

• Toxicidade Ocular (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)

Experiência dos Estudos Clínicos

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Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Rybrevant® em combinação com lazertinibe

Os dados descritos em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com lazertinibe no estudo MARIPOSA em 421 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático não tratado anteriormente cujos tumores têm mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR. Os pacientes receberam Rybrevant® por via intravenosa na dose de 1050 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1400 mg (para pacientes com ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 2 semanas a partir da Semana 5 em combinação com lazertinibe, 240 mg por via oral uma vez por dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 421 pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe, 73% foram expostos por 6 meses ou mais e 59% foram expostos por mais de um ano. As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, edema, dor musculoesquelética, estomatite, ETV, parestesia, fadiga, diarreia, constipação, COVID-19, pele seca, hemorragia, diminuição do apetite, prurido e náuseas. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição da albumina, aumento da alanina aminotransferase (ALT), diminuição de sódio, diminuição da hemoglobina, aumento de aspartato aminotransferase (AST), aumento de gama glutamil transferase (GGT) e aumento de magnésio.

Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede

A população de segurança agrupada descrita em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” também refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede em 281 pacientes em dois estudos:

• MARIPOSA-2 em 130 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, previamente tratado,

com mutações de deleção no éxon 19 do EGFR ou de substituição L858R no éxon 21, cuja doença progrediu durante ou após o tratamento com osimertinibe.

• PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, não tratado previamente,

com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR.

Os pacientes receberam Rybrevant® por via intravenosa na dose de 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) começando na Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva AUC 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede na dose de 500 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 281 pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e

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pemetrexede, 65% foram expostos por 6 meses ou mais e 24% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, estomatite, constipação, edema, diminuição do apetite, dor muscular, vômito e COVID-19 . As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de neutrófilos, diminuição de leucócitos, diminuição de plaquetas, diminuição de hemoglobina, diminuição de potássio, diminuição de sódio, aumento da alanina aminotransferase, aumento gama-glutamil transferase e diminuição da albumina.

Rybrevant® como agente único Os dados em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” também refletem a exposição ao Rybrevant® como agente único no estudo CHRYSALIS em 302 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático. Os pacientes receberam Rybrevant® na dose de 1050 mg (para peso corporal basal do paciente < 80 kg) ou 1400 mg (para peso corporal basal do paciente ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas , depois a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre 302 pacientes que receberam Rybrevant® como agente único, 36% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, reação relacionada à infusão, inflamação nas unhas, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, inchaço (edema), tosse, fadiga, estomatite, constipação, vômito e prurido. As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram aumento da gama glutamil transferase, diminuição do sódio, diminuição do potássio e aumento da fosfatase alcalina.

Tratamento de primeira linha de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com lazertinibe em 421 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático não tratado anteriormente cujos tumores têm mutações de deleções no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR no MARIPOSA. Os pacientes receberam Rybrevant® por via intravenosa na dose de 1050 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1400 mg (para pacientes com ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 2 semanas a partir da Semana 5 em combinação com lazertinibe, 240 mg por via oral uma vez por dia. Entre os 421 pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe, 73% foram expostos ao Rybrevant® por ≥ 6 meses e 59% foram expostos a Rybrevant® por > 1 ano.

A idade média dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe foi de 64 anos (25 a 88); 64% eram do sexo feminino; 59% eram asiáticos, 38% eram brancos, 1,7% eram indígenas americanos ou nativos do Alasca, 0,7% eram negros ou afro-americanos, 1% eram de raças desconhecidas ou outras e 13% eram hispânicos ou latinos, 67% tinham o Performance status (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1, 33% tinham ECOG PS de 0, 60% tinham deleções no éxon 19 do EGFR e 40% tinham mutações de substituição L858R no éxon 21 do EGFR.

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Reações adversas graves ocorreram em 49% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe. Reações adversas graves que ocorrem em ≥ 2% dos pacientes incluíram ETV (11%), pneumonia (4%), erupção cutânea e DPI/pneumonite (2,9% cada), COVID-19 (2,4%), derrame pleural e reação relacionada à infusão (2,1% cada). Reações adversas fatais ocorreram em 7% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe devido à morte não especificada de outro modo (1,2%); sepse e insuficiência respiratória (1% cada); pneumonia, infarto do miocárdio e morte súbita (0,7% cada); infarto cerebral, embolia pulmonar (EP) e infecção pela COVID-19 (0,5% cada); e DPI/pneumonite, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e parada cardiorrespiratória (0,2% cada).

A descontinuação permanente de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 34% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente em ≥1% dos pacientes incluíram erupção cutânea, reações relacionadas à infusão, toxicidade ungueal, ETV, DPI/pneumonite, pneumonia, edema, hipoalbuminemia, fadiga, parestesia e dispneia.

Interrupção da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 88% dos pacientes. As reações adversas que demandaram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea, toxicidade ungueal, COVID-19, ETV, aumento de ALT, edema e hipoalbuminemia.

Reduções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 46% dos pacientes. As reações adversas que demandaram reduções de dose em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea e toxicidade ungueal.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, dor musculoesquelética, estomatite, edema, ETV, parestesia, fadiga, diarreia, constipação, COVID-19, hemorragia, pele seca, diminuição do apetite, prurido e náuseas. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição da albumina, diminuição do sódio, aumento da ALT, diminuição do potássio, diminuição da hemoglobina, aumento de AST, aumento de GGT e aumento de magnésio.

A Tabela 1 resume as reações adversas (≥ 10%) em MARIPOSA.

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Tabela 1: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 em MARIPOSA Rybrevant® em combinação com lazertinibe osimertinibe (N=421) (N=428)

Todos os graus Graus 3 ou 4 Todos os graus Graus 3 ou 4

As seguintes reações adversas são discutidas nas outras seções desta bula:

• Reações Relacionadas à Administração (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO”)

• Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO”)

• Eventos Tromboembólicos Venosos com uso concomitante de lazertinibe (vide “O QUE DEVO SABER

ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO”)

• Reações Adversas Dermatológicas (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

MEDICAMENTO”)

• Toxicidade Ocular (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO”)

Experiência dos Estudos Clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

No geral, o perfil de segurança de Rybrevant® SC foi consistente com o perfil de segurança estabelecido de amivantamabe intravenoso, com uma incidência menor de reações relacionadas à administração e eventos tromboembólicos venosos observados com Rybrevant® SC em comparação com amivantamabe intravenoso.

Tratamento de Primeira Linha de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou substituição L858R no éxon 21 do EGFR – em combinação com lazertinibe

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe em 125 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático não tratados previamente cujos tumores apresentam mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR nas coortes 1 e 6 do estudo PALOMA-

2. Os pacientes receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe nas dosagens recomendadas no estudo

PALOMA-2 (vide “Estudos Clínicos – Primeira linha de tratamento de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 e substituição L858R no éxon 21 do EGFR”). Além disso, 105 (84%) pacientes nas coortes 1 e 6 (48 pacientes (71%) na coorte 1 e 57 pacientes (100%) na coorte 6) receberam anticoagulação profilática com um anticoagulante oral direto ou heparina de baixo peso molecular nos primeiros quatro meses do tratamento do estudo. A duração média do tratamento foi de 6,8 meses (intervalo: 0,5 a 12,9 meses). Entre todos os pacientes, 70% foram expostos a Rybrevant® SC por ≥ 6 meses e 1,6% foram expostos a Rybrevant® SC por > 1 ano. Para detalhes sobre a população do estudo, vide “Estudos Clínicos - Primeira linha de tratamento de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 e substituição L858R no éxon 21 do EGFR”.

Reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram TEV (4,0%) e RRA (2,4%). Não houve reações adversas fatais em pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe.

As descontinuações permanentes de Rybrevant® SC devido a uma reação adversa ocorreram em 7% dos pacientes. As reações adversas que levaram à descontinuação de Rybrevant® SC em ≥ 1% dos pacientes foram estomatite (1,6%), DPI (1,6%), toxicidade nas unhas (1,6%) e erupção cutânea (1,6%).

Reações adversas que necessitaram interrupção da dose de Rybrevant® SC em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea (26%), toxicidade nas unhas (10%) e estomatite (6%). Reações adversas que necessitaram redução da dose de Rybrevant® SC em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea (22%) e toxicidade nas unhas (6%).

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade nas unhas, estomatite, edema, prurido, pele seca, constipação, náusea, diminuição do apetite, mialgia e diarreia. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição do sódio, diminuição da contagem de linfócitos, aumento da alanina aminotransferase, diminuição do cálcio (corrigido), diminuição da albumina e aumento da aspartato aminotransferase.

A Tabela 1 resume as reações adversas (≥ 10%) nas coortes 1 e 6 do PALOMA-2.

Table 1: Reações Adversas (≥ 10%) em pacientes de primeira linha com CPNPC com mutações de Deleção no éxon 19 ou substituição L858R no éxon 21 do EGFR em Coortes 1 e 6 do NSC2002 (PALOMA-2)

Rybrevant® SC + lazertinibe Reação Adversa (N=125) Todas os Graus Graus 3 ou 4 (%) (%) Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Erupção cutânea* 92 22

Toxicidade nas unhas* 73 3,2

Prurido 30 0

Pele seca* 27 0,8

Distúrbios gastrointestinais

54 3,2

Estomatite*

26 0

Constipação

26 0

Náusea

22 0,8

Diarreia

14 0

Vômito Distúrbios gerais e condições do local da administração

Edema* 41 1,6

Fadiga* 19 1,6

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 25 0,8

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor muscular (Mialgia) 24 0,8

Distúrbios oculares

Outros distúrbios oculares* 19 0,8

Lesões, intoxicações e complicações relacionadas a procedimentos

Reações relacionadas à administração 15 0

Distúrbios vasculares

Tromboembolismo venoso* 13 0,8

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura* 10 0

• Termos agrupados

Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe incluíram hemorroidas (8%), febre (8%), dor abdominal (6%), reações no local da injeção (2,4%), comprometimento visual (2,4%), DPI (1,6%), crescimento dos cílios (1,6%) e ceratite (0,8%).

A Tabela 2 resume as anormalidades laboratoriais nas coortes 1 e 6 do PALOMA-2.

Tabela 2: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que se agravaram em relação ao período basal em pacientes com CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou substituição L858R no éxon 21 do EGFR não tratados anteriormente no estudo NSC2002 (PALOMA-2) Coortes 1 e 6†

Rybrevant® SC + lazertinibe (N=125) Anormalidade Laboratorial Graus 3 ou 4 Todos os Graus (%) (%) Química

Diminuição do cálcio (Corrigido) 88 3,2

Diminuição da albumina 85 2,4

Aumento da alanina aminotransferase 53 4,8

Aumento da aspartato aminotransferase 45 2,4

Diminuição do sódio 34 10

Aumento da fosfatase alcalina 32 0,8

Aumento da gama-glutamil transferase 22 1,6

Hematologia

Diminuição da contagem de linfócitos 56 8

Diminuição dos leucócitos 41 0,8

Diminuição da hemoglobina 35 1,6

Diminuição da contagem de plaquetas 33 0,8

† O denominador usado para calcular a taxa é o número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento para o teste laboratorial específico.

Consulte a bula do amivantamabe intravenoso para obter informações sobre a segurança do amivantamabe intravenoso em combinação com lazertinibe em pacientes não tratados previamente com CPNPC localmente avançado ou metastático cujos tumores têm mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR.

CPNPC Previamente Tratado com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR – em combinação com lazertinibe

A segurança do Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático cujos tumores têm mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR também foi avaliada no estudo PALOMA-3. Os pacientes receberam Rybrevant® SC (N=206) ou amivantamabe intravenoso (N=210), ambos em combinação com lazertinibe, nas dosagens recomendadas no estudo PALOMA-3 (vide “Estudos Clínicos – Primeira linha de Tratamento de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR”). Adicionalmente, 164 pacientes (80%) recebendo Rybrevant® SC e 171 pacientes (81%) recebendo amivantamabe intravenoso utilizaram anticoagulantes profiláticos com um anticoagulante oral direto ou heparina de baixo peso molecular nos primeiros quatro meses de tratamento do estudo. Entre os pacientes recebendo Rybrevant® SC, 33% foram expostos por ≥ 6 meses e 3,4% foram expostos por > 1 ano. Para detalhes sobre a população do estudo, consulte “Estudos Clínicos – Primeira linha de Tratamento de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR”.

Reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe incluíram DPI (6%) e fadiga (2,4%). Uma reação adversa fatal de DPI ocorreu em 1 (0,5%) paciente que recebeu Rybrevant® SC e 3 (1,4%) pacientes que receberam amivantamabe intravenoso, ambos em combinação com lazertinibe.

Descontinuações permanentes do Rybrevant® SC devido a uma reação adversa ocorreram em 7% dos pacientes. Reações adversas que levaram à descontinuação do Rybrevant® SC em ≥ 1% dos pacientes foram DPI (4,9%) e erupção cutânea (1,5%).

Reações adversas que necessitaram interrupção da dose do Rybrevant® SC em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea (18%) e toxicidade nas unhas (9%). Reações adversas que necessitaram reduções da dose do Rybrevant® SC em ≥ 5% dos pacientes foram erupção cutânea (8%) e toxicidade nas unhas (6%).

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) em pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe foram erupção cutânea, toxicidade nas unhas, fadiga, estomatite, edema, náusea, diminuição do apetite, vômito, diarreia e constipação. As anormalidades laboratoriais mais comuns de Grau 3 ou 4 (≥ 2%) foram diminuição da contagem de linfócitos, diminuição do sódio, diminuição do potássio, diminuição da albumina, aumento da alanina aminotransferase, diminuição da contagem de plaquetas, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da gamaglutamil transferase e diminuição da hemoglobina.

No geral, o perfil de segurança do Rybrevant® SC foi consistente com o perfil de segurança estabelecido do amivantamabe intravenoso, com uma incidência mais baixa de reações relacionadas à administração (13% vs. 66%) e TEV (9% vs. 13%) observada com Rybrevant® SC em comparação com o amivantamabe intravenoso no PALOMA3.

A Tabela 3 resume as reações adversas (≥ 10%) no PALOMA-3.

Table 3: Reações Adversas (≥ 10%) em pacientes que receberam Rybrevant® SC ou amivantamabe intravenoso em NSC3004 (PALOMA-3)

Rybrevant® SC + lazertinibe amivantamabe intravenoso +

Reação Adversa (N=206) lazertinibe (N=210)

Todos os Graus 3 ou Todos os Graus 3 ou 4

Graus (%) 4 (%) Graus (%) (%)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea* 80 14 79 11

Toxicidade nas unhas* 56 3,9 54 1,4

Pele seca* 19 0 18 0

Prurido 16 0 12 0

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Fadiga* 43 3,4 36 2,9

Edema* 32 2,9 32 1,0

Febre 12 0 10 0

Reações no local de injeção* 11 0 0 0

Distúrbios gastrointestinais

Estomatite* 35 0,5 38 2,9

Náusea 29 0,5 25 1,4

Vômito 21 1,0 20 0,5

Diarreia 21 1,5 19 1,0

Constipação 20 0 20 0,5

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 22 0,5 25 1,4

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor muscular (Mialgia) 16 0 6 0

Lesão, envenenamento e complicações do procedimento Reações relacionadas à

13 0,5 66 3,8

administração Distúrbios oculares

Outros distúrbios oculares* 12 0,5 8 0

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura 12 0 12 0

Distúrbios vasculares

Tromboembolismo venoso* 9 1,0 13 2,9

• Termos agrupados

As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com lazertinibe não incluídas na tabela acima foram dor abdominal (8%), hemorróidas (6%), DPI (6%), deficiência visual (2,4%), crescimento de cílios (1,5%) e ceratite (0,5%).

Tabela 4 resume as anormalidades laboratoriais no estudo PALOMA-3.

Tabela 4: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram em relação ao período basal em pacientes com CPNPC mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR no estudo NSC3004 (PALOMA-3) †

Rybrevant® SC + amivantamabe lazertinibe intravenoso + lazertinibe

Anormalidade Laboratorial (N=206) (N=210)

Todos os Graus 3 or 4 Todos os Graus 3 or 4

Graus (%) (%) Graus (%) (%)

Química

Diminuição de albumina 92 4,9 91 5

Aumento de fosfatase alcalina 47 1,5 37 0

Aumento de alanina aminotransferase 45 3,4 51 5

Diminuição de sódio 36 5 43 8

Aumento de aspartato aminotransferase 36 2,0 40 2,4

Diminuição de cálcio (Corrigido) 33 0 36 0

Diminuição de magnésio 27 0 30 1,4

Aumento de gama-glutamil transferase 26 2,0 27 1,9

Diminuição de potássio 22 5 25 4,3

Hematologia

Diminuição da contagem de linfócitos 57 6 60 29

Diminuição da contagem de plaquetas 37 2,4 42 1,9

Diminuição de leucócitos 36 0,5 31 0,5

Diminuição de hemoglobina 34 2,0 36 2,4

† O denominador usado para calcular a taxa é o número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento para o teste laboratorial específico.

CPNPC previamente tratado com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR – em combinação com carboplatina e pemetrexede

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® SC em combinação com carboplatina e pemetrexede em 31 pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático cuja doença progrediu durante ou após o tratamento com osimertinibe com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR, no grupo 3b do estudo PALOMA-2. Os pacientes receberam Rybrevant® SC em combinação com carboplatina e pemetrexede nas doses recomendadas no estudo PALOMA-2 (vide “Estudos Clínicos-Primeira Linha de tratamento de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR”). A duração média do tratamento foi de 0,3 meses (intervalo: 0,0 a 1,5 meses). Para detalhes sobre a população do estudo, vide “Estudos Clínicos-Primeira Linha de tratamento de CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR”.

Reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram diarreia (3,2%), náusea (3,2%), estomatite (3,2%), fadiga (3,2%) e erupção cutânea (3,2%). Não houveram reações adversas fatais ou descontinuações permanentes nos pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com carboplatina e pemetrexede.

A reação adversa que necessitou interrupção da dose de Rybrevant® SC em ≥ 5% dos pacientes foi fadiga (7%). Não houve reações adversas que necessitassem redução da dose de Rybrevant® SC em ≥ 5% dos pacientes.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram fadiga, erupção cutânea, náusea e estomatite. As anormalidades laboratoriais mais comuns de Grau 3 ou 4 (≥ 2%) foram diminuição da contagem de neutrófilos, diminuição da contagem de leucócitos, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição de sódio, diminuição da contagem de linfócitos e diminuição da hemoglobina.

A Tabela 5 resume as reações adversas (≥ 10%) no grupo 3b do estudo PALOMA-2.

Tabela 5: Reações Adversas (≥ 10%) em pacientes previamente tratados com CPCNP mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR no Grupo 3b do Estudo NSC2002 (PALOMA-2)

Rybrevant® SC + carboplatina + pemetrexede Reação Adversa (N=31) Todos os graus Graus 3 or 4 (%) (%) Distúrbios gerais e condições no local da administração

Fadiga * 10 (32%) 1 (3,2%)

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Erupção cutânea * 9 (29%) 1 (3,2%)

Distúrbios gastrointestinais

Náusea 9 (29%) 1 (3,2%)

Estomatite * 7 (23%) 1 (3,2%)

Constipação 6 (19%) 0

Vômito 4 (13%) 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor muscular (Mialgia) 4 (13%) 0

Lesões, envenenamentos e complicações relacionadas a procedimentos

Reações relacionadas à administração 3 (10%) 0

• Termos agrupados

Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com carboplatina e pemetrexede incluíram diarreia (7%), reações no local da injeção (7%), edema (7%), diminuição do apetite (7%), prurido (7%), hemorroidas (3,2%), pele seca (3,2%) e tontura (3,2%).

A Tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais no coorte 3b do estudo PALOMA-2.

Tabela 6: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que se agravaram em relação ao período basal em pacientes previamente tratados com CPNPC mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR, no Coorte 3b do estudo NSC2002 (PALOMA-2)†

Rybrevant® SC + carboplatina + pemetrexede (N=31) Anormalidade Laboratorial Todos os graus Graus 3 or 4 (%) (%) Química

Diminuição de cálcio (Corrigido) 30 0

Diminuição de sódio 26 13

Aumento de alanina aminotransferase 25 0

Diminuição de albumina 22 0

Aumento de fosfatase alcalina 22 0

Hematologia

Diminuição de leucócitos 88 40

Diminuição da contagem de linfócitos 74 11

Diminuição da contagem de plaquetas 68 16

Diminuição da contagem de neutrófilos 64 41

Diminuição de hemoglobina 24 4,0

† O denominador utilizado para calcular a taxa é o número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento para o teste laboratorial específico.

Consulte as informações de prescrição do amivantamabe intravenoso para obter informações sobre a segurança do amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático cuja doença progrediu após o tratamento com osimertinibe com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR.

Tratamento de Primeira Linha de CPNPC com Mutação de Inserção no Éxon 20 do EGFR - em Combinação com Carboplatina e Pemetrexede

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® SC em combinação com carboplatina e pemetrexede em 65 pacientes não tratados previamente com CPNPC localmente avançado ou metastático cujos tumores apresentam mutação de inserção no éxon 20 do EGFR na coorte 2 do estudo PALOMA-2. Os pacientes receberam Rybrevant® SC em combinação com carboplatina e pemetrexede nas dosagens recomendadas no estudo PALOMA-2 (vide “Estudos Clínicos – Primeira linha de tratamento para CPNPC com mutação de inserção no éxon 20 do EGFR”). A duração média do tratamento foi de 2,8 meses (intervalo: 0 a 8,5 meses). Entre todos os pacientes, 6% foram expostos ao Rybrevant® SC por ≥ 6 meses. Para detalhes sobre a população do estudo, vide “Estudos Clínicos - Primeira linha de tratamento para CPNPC com mutação de inserção no éxon 20 do EGFR”.

Não houveram reações adversas graves em ≥2% dos pacientes ou reações adversas fatais em pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com carboplatina e pemetrexede.

As descontinuações permanentes do Rybrevant® SC devido a uma reação adversa ocorreram em 3,1% dos pacientes. As reações adversas que levaram à descontinuação do Rybrevant® SC em ≥ 1% dos pacientes foram edema (1,5%) e DPI (1,5%).

A reação adversa que necessitou interrupção da dose do Rybrevant® SC em ≥ 5% dos pacientes foi erupção cutânea (11%). A reação adversa que necessitou redução da dose do Rybrevant® SC em ≥ 5% dos pacientes foi erupção cutânea (11%).

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, estomatite, náusea, toxicidade nas unhas, constipação, fadiga, edema e diminuição do apetite. As anormalidades laboratoriais mais comuns de Grau 3 ou 4 (≥ 2%) foram diminuição da contagem de neutrófilos, diminuição da contagem de linfócitos, diminuição de leucócitos, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição de sódio, diminuição de hemoglobina, diminuição de potássio, diminuição de albumina, diminuição de cálcio (corrigido) e diminuição de magnésio.

A Tabela 7 resume as reações adversas (≥ 10%) no coorte 2 do PALOMA-2.

Tabela 7: Reações Adversas (≥ 10%) em pacientes de primeira linha com CPNPC com mutação de inserção no éxon 20 do EGFR no estudo NSC2002 (PALOMA-2) Coorte 2

Rybrevant® SC + carboplatina + pemetrexede Reação Adversa (N=65) Todos os graus Graus 3 or 4 (%) (%) Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Erupção cutânea* 54 (83%) 6 (9%)

Toxicidade nas unhas* 30 (46%) 0

Prurido 7 (11%) 0

Distúrbios gastrointestinais

Estomatite* 31 (48%) 3 (4,6%)

Náusea 30 (46%) 1 (1,5%)

Constipação 20 (31%) 0

Vômitos 12 (19%) 1 (1,5%)

Dor abdominal* 8 (12%) 0

Diarreia 8 (12%) 1 (1,5%)

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 13 (20%) 0

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Fadiga* 19 (29%) 3 (4,6%)

Edema* 17 (26%) 1 (1,5%)

• Termos agrupados

Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® SC em combinação com carboplatina e pemetrexede incluíram febre (9%), dor muscular (mialgia) (8%), reações relacionadas à administração (8%), tontura (8%), pele seca (6%), outros distúrbios oculares (4,6%), hemorroidas (3,1%), reações no local da injeção (1,5%) e DPI (1,5%).

A Tabela 8 resume as anormalidades laboratoriais na coorte 2 do estudo PALOMA-2.

Tabela 8: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram em relação ao período basal em pacientes em primeira Linha com CPNPC com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR no NSC2002 (Estudo PALOMA-2), Coorte 2†

Rybrevant® SC + carboplatina and pemetrexede (N=65) Anormalidade Laboratorial Todos os graus Graus 3 or 4 (%) (%) Química

Diminuição de albumina 71 6

Diminuição de cálcio (corrigido) 65 4,8

Diminuição de sódio 57 11

Aumento da alanina aminotransferase 51 1,6

Aumento de fosfatase alcalina 40 0

Aumento de aspartato aminotransferase 40 1,6

Diminuição de magnésio 38 3,2

Diminuição de potássio 32 8

Aumento de transferase gama glutamil 22 0

Hematologia

Diminuição de leucócitos 81 16

Diminuição da hemoglobina 65 10

Diminuição da contagem de linfócitos 65 19

Diminuição da contagem de plaquetas 64 11

Diminuição da contagem de neutrófilos 47 23

† O denominador usado para calcular a taxa é o número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento específico para o teste laboratorial.

Consulte as informações de prescrição de amivantamabe intravenoso para obter informações sobre a segurança do amivantamabe intravenoso em combinação com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados previamente com CPNPC localmente avançado ou metastático cujos tumores apresentam mutação de inserção no éxon 20 do EGFR.

CPNPC previamente tratado com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR - Monoterapia A segurança do Rybrevant® SC como agente único em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação no EGFR baseia-se em alcançar exposição farmacocinética não inferior ao amivantamabe intravenoso e dados de segurança do estudo PALOMA (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

O PALOMA foi um estudo de Fase 1b, multicêntrico, não randomizado e aberto para avaliar a farmacocinética (PK), segurança e atividade antitumoral da administração subcutânea de amivantamabe em pacientes com neoplasias sólidas avançadas. No geral, o perfil de segurança do amivantamabe subcutâneo foi consistente com o do amivantamabe intravenoso, observando especificamente uma taxa menor de reações relacionadas à administração quando tratados com amivantamabe subcutâneo (16%), em comparação com 67% relatados com administração intravenosa.

Consulte as informações de prescrição de amivantamabe intravenoso para obter informações sobre a segurança do amivantamabe intravenoso como monoterapia em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação no EGFR.

Importantes Reações Adversas Adicionais

Reações Relacionadas à Administração No PALOMA-3, as RRAs foram relatadas em 13% dos pacientes no braço Rybrevant® SC + lazertinibe em comparação com 66% no braço de amivantamabe intravenoso + lazertinibe.

Eventos Tromboembólicos Venosos (TEV) com uso concomitante com lazertinibe

No PALOMA-3, a incidência geral de ETV foi de 11% devido à alta adesão aos anticoagulantes profiláticos (81%), que foi equilibrada entre os braços de tratamento. Apesar das taxas semelhantes de uso de anticoagulação (80% para Rybrevant® SC e 81% para amivantamabe intravenoso), a incidência de TEV foi menor no braço de Rybrevant® SC + lazertinibe (9%) em comparação com o braço de amivantamabe intravenoso + lazertinibe (13%). A menor incidência de eventos TEV no braço de Rybrevant® SC + lazertinibe em comparação com o braço de amivantamabe intravenoso + lazertinibe foi mantida independentemente do uso de anticoagulantes profiláticos (14% versus 23% em

pacientes que não receberam anticoagulantes profiláticos). Em pacientes que não receberam anticoagulantes profiláticos, a incidência de TEV grave foi de 4,8% no braço de Rybrevant® SC + lazertinibe em comparação com 8% no braço de amivantamabe intravenoso + lazertinibe. Em pacientes que não receberam anticoagulantes profiláticos, todos os eventos TEV foram de Grau 1-2 no braço de Rybrevant® SC, enquanto no braço de amivantamabe intravenoso + lazertinibe, eventos TEV de Grau 3 foram relatados em 10% dos pacientes.

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a experiência pós-comercialização com amivantamabe intravenoso em estudos clínicos ou relatórios pós-comercialização. Como algumas dessas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar sua frequência de forma confiável ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos: Úlcera cutânea.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: Trombocitopenia*, Neutropenia*

*aplicável apenas ao amivantamabe em combinação com carboplatina e pemetrexede.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação, nova via de administração e nova formulação no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea* 86 26 48 1,2

Toxicidade ungueal* 71 11 34 0,7

Pele seca* 25 1 18 0,2

Prurido 24 0,5 17 0,2

Lesões, envenenamento e distúrbios durante a administração

Reação relacionada à infusão+ 63 6 0 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor musculoesquelética* 47 2,1 39 1,9

Distúrbios gastrointestinais

Estomatite* 43 2,4 27 0,5

Diarreia* 31 2,6 45 0,9

Constipação 29 0 13 0

Nausea 21 1,2 14 0,2

Vômito 12 0,5 5 0

Dor abdominal* 11 0 10 0

Hemorroidas 10 0,2 2,1 0,2

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Edema* 43 2,6 8 0

Fadiga* 32 3,8 20 1,9

Pirexia 12 0 9 0

Distúrbios vasculares

Tromboembolismo venoso* 36 11 8 2,8

Hemorragia* 25 1 13 1,2

Distúrbios do sistema nervoso

Parestesia* 35 1,7 10 0,2

Tontura* 14 0 10 0

Dor de cabeça* 13 0,2 13 0

Infecções e infestações

COVID-19 26 1,7 24 1,4

Conjuntivite 11 0,2 1,6 0

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 24 1 18 1,4

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse* 19 0 23 0

Dispneia* 14 1,7 17 3,5

Distúrbios oculares

Toxicidade ocular* 16 0,7 7 0

Transtornos psiquiátricos

Insônia 10 0 11 0

• Termos agrupados + Aplicável apenas para Rybrevant®

As reações adversas clinicamente relevantes em ˂ 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com lazertinibe incluíram úlcera de pele e DPI/pneumonite.

14

A Tabela 2 resume as anormalidades laboratoriais em MARIPOSA.

Tabela 2: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram a partir da linha de base em pacientes com CPNPC com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR em MARIPOSA+ Rybrevant® em combinação com osimertinibe lazertinibe (N=428) Anormalidades Laboratoriais (N=421)

Todos os graus Graus 3 ou 4 Todos os graus Graus 3 ou 4

(%) (%) (%) (%)

Química

Diminuição da albumina 89 8 22 0,2

Aumento de alanina aminotransferase 65 7 29 2,6

Aumento de aspartato

52 3,8 36 1,9

aminotransferase

Aumento da fosfatase alcalina 45 0,5 15 0,5

Diminuição do cálcio (corrigido) 41 1,4 27 0,7

Aumento de gama glutamil

39 2,6 24 1,9

transferase

Diminuição de sódio 38 7 35 5

Diminuição de potássio 30 5 15 1,2

Aumento da creatinina 26 0,7 35 0,7

Diminuição do magnésio 25 0,7 10 0,2

Aumento de magnésio 12 2,6 20 4,8

Hematologia

Diminuição da contagem de plaquetas 52 0,7 57 1,4

Diminuição de hemoglobina 47 3,8 56 1,9

Diminuição de leucócitos 38 1,0 66 0.7

Diminuição de neutrófilos 15 1,4 33 1,4

• O denominador usado para calcular a taxa é o número de pacientes com um valor de linha de base e pelo menos um valor pós-tratamento para o teste de laboratório específico.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratado Previamente

Os dados de segurança descritos abaixo refletem que a exposição ao Rybrevant® em combinação com a carboplatina e pemetrexede foi avaliada no estudo MARIPOSA- 2. Os pacientes elegíveis tinham CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de deleção no éxon 19 do EGFR ou de substituição L858R no éxon 21 com doença progressiva durante ou após o tratamento com osimertinibe.

Pacientes com metástases intracranianas assintomáticas ou previamente tratadas e estáveis foram elegíveis. Os pacientes receberam Rybrevant®, por via intravenosa 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, e então a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) a partir da Semana 7 até progressão ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva AUC 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede a 500 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os pacientes que receberam Rybrevant®, 52% foram expostos por 6 meses ou mais e 7% foram expostos por mais de um ano. A duração mediana do tratamento foi de 6,3 meses (faixa: 0 a 14,7 meses).

15

A idade mediana foi de 62 anos (faixa: 36 a 84 anos de idade); 62% eram do sexo feminino; 48% eram asiáticos e 46% eram caucasianos; 2,3% negros ou afro-americanos; 1,5% raça não declarada; 1,5% raça desconhecida; 0,8% nativo do Alasca; 7% eram hispânicos ou latinos; e 87% apresentavam peso corporal basal < 80 kg.

Ocorreram reações adversas graves em 32% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em > 2% dos pacientes incluíram dispneia (3,1%), trombocitopenia (3,1%), sepse (2,3%) e embolia pulmonar (2,3%). Ocorreram reações adversas fatais em 2,3% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede; estes incluíram insuficiência respiratória, sepse e fibrilação ventricular (0,8% cada).

Interrupções da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 60% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) com necessidade de interrupção da infusão ocorreram em 52% dos pacientes. Reações adversas que exigiram a interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea e fadiga. Reduções da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 17% dos pacientes. Reações adversas que exigiram reduções da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea.

As reações adversas mais comuns ≥ 20% foram erupção cutânea, reações relacionadas à infusão, fadiga, toxicidade ungueal, náusea, constipação, edema, estomatite, apetite reduzido, dor musculoesquelética, COVID-19 e vômito.

A descontinuação permanente de Rybrevant® devido a reações adversas ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão.

A Tabela 3 resume as reações adversas em MARIPOSA-2.

Tabela 3: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes Tratados Previamente com CPNPC com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratados com Rybrevant® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no Estudo MARIPOSA-2

Classe de Sistema de Órgãos Rybrevant® + carboplatina carboplatina + pemetrexede

Todos os Todos os Grau 3-4 (%) Grau 3-4 (%) Graus (%) Graus (%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Erupção cutânea* 72 11 12 0

Toxicidade ungueal* 45 2,3 0,4 0

Prurido 15 0 7,0 0

Pele seca* 15 0 2,5 0

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reação relacionada à infusão 59 5,4 0,4 0

Fadiga* 51 3,8 35 3,7

Edema* 36 1,5 11 0,4

Febre (pirexia) 12 0 10 0

Distúrbios gastrointestinais

Náusea 45 0,8 37 0,8

16

Constipação 39 0,8 30 0

Estomatite* 35 2,3 11 0

Vômito 25 0,8 17 0,4

Diarreia 15 1,5 7 0,8

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Apetite reduzido 31 0 21 1,2

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor musculoesquelética* 30 3,1 19 0,8

Infecções e Infestações

COVID-19 21 1,5 10 0

Distúrbios oculares

Toxicidade ocular* 17 0 3,7 0

Distúrbios vasculares

Hemorragia* 14 0,8 4,9 0

Tromboembolismo venoso* (TEV) 10 2,3 4,5 2,8

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse* 14 0 16 0,4

Dispneia* 13 1,5 8 1,2

• Termo agrupado

Reações adversas clinicamente relevantes em <10% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluem: dor abdominal, hemorroidas, tontura, , comprometimento visual, crescimento de cílios, ceratite, doença pulmonar intersticial e úlcera de pele.

A Tabela 4 resume as anormalidades laboratoriais do MARIPOSA-2.

Tabela 4: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que se Agravaram desde o Período Basal em Pacientes com CPNPC com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratados com Rybrevant® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no MARIPOSA-2

Rybrevnt® + carboplatina + carboplatina + pemetrexede pemetrexede (N=130) (N=243) Anormalidade Laboratorial

Todos os Grau 3 ou 4 Todos os Grau 3 ou 4 (%)

Graus (%) (%) Graus (%)

Hematologia

Diminuição de leucócitos 91 42 85 19

Diminuição da contagem de neutrófilos 74 49 64 25

Diminuição da contagem de plaquetas 74 17 58 9

Diminuição da hemoglobina 71 12 77 9

Diminuição da contagem de linfócitos 69 28 58 18

Bioquímica

Diminuição da albumina 73 3,8 26 0,4

Diminuição de sódio 49 11 30 6

Aumento de aspartato aminotransferase 47 0,8 52 0,9

Aumento de fosfatase alcalina 42 0 29 0,4

Aumento da alanina aminotransferase 39 3,9 56 6

Diminuição do magnésio 38 0,8 17 0,4

Diminuição de potássio 37 11 12 3,4

Aumento de gama glutamil transferase 30 3,1 41 1,3

Diminuição de cálcio (Corrigido) 25 0 11 0,9

17

Tratamento de Primeira Linha de Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede na dose recomendada no estudo PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR. Entre pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 9,7 meses (faixa: 0,0 a 26,9 meses). Em pacientes que receberam apenas carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 6,7 meses (faixa 0,0 a 25,3 meses).

A idade média foi de 61 anos (faixa: 27 a 86 anos); 56% eram do sexo feminino; 64% eram asiáticos, 32% eram caucasianos, 1,3% eram negros ou afro americanos e a raça não foi reportada em 1,3% dos pacientes; 89% não eram hispânicos ou latinos; 86% apresentavam peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 37% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea, pneumonia, doença pulmonar intersticial (DPI), embolismo pulmonar, vômito e COVID-19. Reações adversas fatais ocorreram em 7 pacientes (4,6%) devido a pneumonia, acidente vascular cerebral, parada cardiorrespiratória, COVID19, sepse e morte não especificada.

Descontinuação permanente de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Rybrevant® em ≥ 1% dos pacientes foram erupção cutânea e doença intersticial pulmonar (DPI).

Interrupções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 64% dos pacientes. As reações relacionadas à infusão (RRI) que demandaram interrupções da infusão ocorreram em 38% dos pacientes. As reações adversas que demandaram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram, erupção cutânea e toxicidade nas unhas.

Reduções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 36% dos pacientes. As reações adversas que demandaram reduções de dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea e toxicidade nas unhas.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, estomatite, reações relacionadas à infusão, fadiga, edema, constipação, diminuição do apetite, náusea, COVID-19, diarreia e vômito. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de albumina, aumento de alanina aminotransferase, aumento de gama glutamil transferase, diminuição de sódio, diminuição de potássio, diminuição do magnésio e diminuição de células brancas, hemoglobina, neutrófilos, plaquetas e linfócitos.

Na Tabela 5 estão resumidas as reações adversas no estudo PAPILLON.

18

Tabela 5: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo PAPILLON Rybrevant®em combinação com carboplatina epemetrexede carboplatinaepemetrexede

Reação adversa1 (N=151) (N=155)

Todos os Grau 3-4 (%) Todos os Grau 3-4 (%)

Graus (%) Graus (%)

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea2 90 19 19 0

Toxicidade nas unhas2 62 7 3 0

Pele seca2 17 0 6 0

Distúrbios gastrointestinais

Estomatite2 43 4 11 0

Constipação 40 0 30 0,7

Náusea 36 0,7 42 0

Vômito 21 3,3 19 0,7

Diarreia 21 3 13 1,3

Hemorroidas 12 1 1,3 0

Dor abdominal2 11 0,7 8 0

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reação relacionada à infusão 42 1,3 1,3 0

Edema2 40 1,3 19 0

Fadiga2 42 6 45 3,9

Febre (pirexia) 2 17 0 6 0

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 36 2,6 28 1,3

Infecções e infestações

COVID-19 24 2 14 0,6

Pneumonia2 13 5 6 1.9

Distúrbios vasculares

Hemorragia2 18 0,7 11 1,9

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse2 17 0 16 0

Falta de ar (dispneia)2 11 1,3 16 3,2

Investigações

Perda de peso 14 0,7 8 0

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura2 11 0 12 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 11 0 13 0

1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0 2 Termo agrupado

As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluíram embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, úlcera de pele, conjuntivite e doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite.

19

Na Tabela 6 estão resumidas as anormalidades laboratoriais no estudo PAPILLON.

Tabela 6: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram desde o início em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR que receberam Rybrevant® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo PAPILLON Rybrevant® em combinação carboplatina em com carboplatina e combinação com pemetrexede2 pemetrexede3 Anormalidade laboratorial1

Todos os Grau Todos os Grau 3 ou 4

Graus 3 ou 4 Graus (%)

(%) (%) (%)

Hematologia

Diminuição de leucócitos 89 17 76 10

Diminuição de hemoglobina 79 11 85 13

Diminuição de neutrófilos 76 36 61 23

Diminuição de plaquetas 70 10 54 12

Diminuição de linfócitos 61 11 49 13

Química

Diminuição de albumina 87 7 34 1

Aumento de aspartato aminotransferase 60 1 61 1

Aumento de alanina aminotransferase 57 4 54 1

Diminuição de sódio 55 7 39 4

Aumento de fosfatase alcalina 51 1 28 0

Diminuição de potássio 44 11 17 1

Diminuição de magnésio 39 2 30 1

Aumento de gama glutamil transferase 38 4 43 4

Diminuição de cálcio (corrigido) 27 1 18 1

1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0

2 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 113 a 150 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento. 3 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 119 a 154 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

CPNPC com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR Previamente Tratado

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant® na dosagem recomendada em 129 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção do Éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após a quimioterapia à base de platina (CHRYSALIS, NCT02609776). Entre os pacientes que receberam Rybrevant®, 44% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano.

A mediana de idade foi de 62 anos (variação: 36 a 84 anos); 61% eram mulheres; 55% eram asiáticos, 35% eram brancos e 2,3% eram negros; e 82% tinham peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 30% dos pacientes que receberam Rybrevant®. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram embolia pulmonar, pneumonite/DPI, dispneia, dor musculoesquelética, pneumonia e fraqueza muscular. Reações adversas fatais ocorreram em 2 pacientes (1,5%) devido a pneumonia e 1 paciente (0,8%) devido a morte súbita.

20

A descontinuação permanente de Rybrevant® devido à uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de Rybrevant® em ≥ 1% dos pacientes foram pneumonia, RRI, pneumonite/DPI, dispneia, derrame pleural e erupção cutânea.

As interrupções da dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 78% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) que necessitaram interrupções da infusão ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram dispneia, náusea, erupção cutânea, vômito, fadiga e diarreia.

Reduções de dose de Rybrevant® devido a uma reação adversa ocorreram em 15% dos pacientes. As reações adversas que necessitaram redução da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea e paroníquia.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, RRI, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, fadiga, edema, estomatite, tosse, obstipação e vômitos. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição dos linfócitos, diminuição da albumina, diminuição do fosfato, diminuição do potássio, aumento da glicose, aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-glutamil transferase e diminuição do sódio.

A Tabela 7 resume as reações adversas no CHRYSALIS.

Tabela 7: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC com mutações de inserção no éxon 20 cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant® no

CHRYSALIS

Rybrevant®1 Reações Adversas (N=129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea* 84 3,9

Prurido 18 0

Pele seca 14 0

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reação relacionada à infusão 64 3,1

Fadiga* 33 2,3

Edema* 27 0,8

Febre (pirexia) 13 0

Infecções e Infestações

Lesões na unha (paroníquia) 50 3,1

Pneumonia* 10 0,8

Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor musculoesquelética* 47 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Falta de ar (dispneia)* 37 2,3

Tosse* 25 0

Distúrbios gastrointestinais

Náusea 36 0

Lesões na boca (estomatite)* 26 0,8

21

Constipação 23 0

Vômito 22 0

Diarreia 16 3,1

Dor abdominal* 11 0,8

Distúrbios vasculares

Hemorragia* 19 0

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite 15 0

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica* 13 0

Tontura 12 0,8

Dor de cabeça* 10 0,8

• Termos agrupados

1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0

As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant® incluíram toxicidade ocular, DPI/pneumonite e necrólise epidérmica tóxica (NET).

A Tabela 8 resume as anormalidades laboratoriais no CHRYSALIS.

Tabela 8: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram em relação ao período basal em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant® no estudo CHRYSALIS

Rybrevant®+ Anormalidades Laboratoriais (N=129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) Química

Diminuição de albumina 79 8

Aumento de glicose 56 4

Aumento de fosfatase alcalina 53 4,8

Aumento de creatinina 46 0

Aumento de alanina aminotransferase 38 1,6

Diminuição de fosfato 33 8

Aumento de aspartato aminotransferase 33 0

Diminuição de magnésio 27 0

Aumento de gama-glutamil transferase 27 4

Diminuição de sódio 27 4

Diminuição de potássio 26 6

Hematologia

Diminuição de linfócitos 36 8

• O denominador usado para calcular a taxa foi de 126 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um

valor pós-tratamento.

Experiência pós-marketing As seguintes reações adversas associadas ao uso de Rybrevant® foram identificadas em estudos clínicos ou relatórios de

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pós-comercialização. Como algumas dessas reações foram reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios do sistema imunitário: Reações relacionadas com a infusão, incluindo reações anafiláticas/anafiláticas

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição para infusão de 50 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 7 mL.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

Solução injetável de 160 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 10 mL.

Solução injetável de 160 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 14 mL.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO