Perjeta Her

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Herceptin. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente ao Perjeta®. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Câncer de mama metastático Herceptin é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2positivo:  em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;  em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas. Câncer de mama inicial Herceptin® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:  após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);  após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;  em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

 em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Herceptin® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado Herceptin® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

Câncer de Mama Metastático Perjeta® está indicado, em combinação com trastuzumabe e docetaxel, para pacientes com câncer de mama HER2positivo metastático ou localmente recorrente não operável, que não tenham recebido tratamento anterior com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática.

Câncer de Mama Inicial Perjeta® está indicado, em combinação com trastuzumabe e quimioterapia*, para:  Tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial com elevado risco de recorrência (tanto para > 2 cm de diâmetro quanto para linfonodo positivo) como parte de um esquema terapêutico completo para o câncer de mama inicial  Tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial com elevado risco de recorrência.

*(vide item 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Herceptin é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com Herceptin e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento. O tempo médio para verificar se a ação de Herceptin está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

Perjeta® contém um anticorpo monoclonal recombinante humanizado direcionado contra a proteína HER2 da célula de câncer, fazendo com que ela pare de se multiplicar e se autodestrua. Além disso, Perjeta® age na toxicidade celular através de determinados anticorpos do organismo. Perjeta® é capaz de inibir sozinho a multiplicação de células tumorais humanas, no entanto, a associação com outros medicamentos, como trastuzumabe aumenta bastante essa propriedade.

Herceptin é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

Perjeta® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao pertuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

A terapia com Herceptin deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer. Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.

Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de Herceptin indicadas para adultos jovens.

Crianças A segurança e a eficácia de Herceptin em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Herceptin deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou

insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam Herceptin, alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Herceptin, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Herceptin ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Herceptin, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Herceptin, por favor, reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações Roche 0800 7720 289. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a Herceptin e no primeiro ano de vida do recém-nascido. Não se sabe se Herceptin pode afetar a capacidade de reprodução. Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com Herceptin .

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Herceptin possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com Herceptin (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão, vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que Herceptin (trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre Herceptin e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de Herceptin com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Medicamentos que bloqueiam a atividade de HER2, incluindo Perjeta®, podem reduzir a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, ou seja, podem diminuir a capacidade que o coração tem de bombear sangue para o organismo. A incidência de redução a ponto de provocar sintomas foi maior em pacientes tratados com Perjeta®, trastuzumabe e quimioterapia em comparação a pacientes tratados com trastuzumabe e quimioterapia. Pacientes que receberam radioterapia no tórax ou terapia prévia com antraciclinas tem maior risco para desenvolver sintomas cardíacos. O seu médico precisará solicitar a avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo antes do início do tratamento e depois a cada três meses aproximadamente, para verificar se você pode receber Perjeta®.

Perjeta® está associado a reações relacionadas à infusão e reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) ou anafilaxia (alergia grave que pode levar ao choque e à dificuldade de respiração), incluindo eventos com resultados fatais. Por isso, a aplicação deve ser feita em um local onde você possa ficar em observação entre 30 minutos e uma hora.

Contracepção Mulheres com possibilidade de engravidar, incluindo aquelas que são parceiras de pacientes do sexo masculino, devem usar métodos contraceptivos efetivos enquanto estiverem recebendo Perjeta® e nos 7 meses depois da última dose de Perjeta®.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Perjeta® deve ser evitado durante a gravidez e lactação. Os estudos em animais demonstraram que ele provocou oligoidrâmnio (diminuição do líquido dentro do útero durante a fase de formação dos órgãos) em macacas prenhas, acompanhada de retardo no desenvolvimento dos rins do feto e até óbito do embrião ou feto. Dessa forma, baseado nesses estudos realizados em animais e no mecanismo de ação, é considerado que Perjeta® tenha potencial de causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas. Antes de iniciar o tratamento com Perjeta®, seu médico solicitará exames para verificar ocorrência de gravidez. Se você engravidar durante o uso de Perjeta®, um acompanhamento médico cuidadoso deve ser realizado quanto à ocorrência de oligoidrâmnio (pouco líquido amniótico).

Trabalho de parto e parto O uso seguro de Perjeta® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido.

Amamentação Os anticorpos humanos em geral passam para o leite materno. Como Perjeta® é um anticorpo, existe a possibilidade de que ele passe para o leite materno, e não se sabe quais são os riscos para a criança amamentada com esse leite. Por isso, é preciso optar entre manter o aleitamento ou receber o medicamento.

Uso em crianças A segurança e a eficácia de Perjeta® em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em idosos Não foram observadas diferenças aparentes na eficácia de Perjeta® em pacientes adultos ≥ 65 anos e < 65 anos de idade. Há poucos pacientes ≥ 75 anos para tirar conclusões sobre eficácia nessa faixa etária.

Insuficiência renal Não foi realizado estudo formal de farmacocinética em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de Perjeta® não foram estabelecidas em pacientes com comprometimento hepático.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Perjeta® apresenta uma pequena influência na capacidade de dirigir e operar máquinas. Tonturas podem ocorrer durante o tratamento com Perjeta® (vide item 8 QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). .

Interações medicamentosas Não foi demonstrada interação entre pertuzumabe (Perjeta®) e outros medicamentos usados no tratamento do câncer de mama, como trastuzumabe, docetaxel, paclitaxel, gencitabina, erlotinibe, capecitabina ou carboplatina.

Até o momento, não há informações de que Perjeta® possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Antes de aberto, Herceptin deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Herceptin em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição é incolor a amarelo pálido. A solução final é límpida a levemente transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Perjeta® em frasco-ampola deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC) e dentro de sua embalagem original para proteger da luz. NÃO CONGELE. NÃO AGITE. O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, a solução diluída deve ser utilizada imediatamente.

A solução de Perjeta® apresenta coloração incolor a castanho claro e é clara a levemente opalescente.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte no lixo doméstico deve ser evitado. Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado. Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.

Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel. A dose inicial recomendada de Herceptin é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomenda-se 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa.

Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos. Durante a infusão de Herceptin, haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem.

Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com Herceptin até à progressão da doença. Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com Herceptin durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.

Via de administração: infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Perjeta® deve ser utilizado por infusão via intravenosa (ou seja, depois de diluído dentro de uma bolsa de aplicação, deve ser aplicado na veia). O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento. A preparação da solução para infusão deverá ser feita por um profissional da saúde, porque é necessário manter técnica asséptica para evitar a contaminação e garantir a esterilidade da solução preparada, uma vez que Perjeta® não contém conservantes. Este medicamento é de uso hospitalar e só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.

Posologia A dose inicial recomendada de Perjeta® é de 840 mg (2 frascos), infundida durante 60 minutos. Depois disso, deve ser aplicado a cada 3 semanas, em dose de 420 mg (1 frasco), infundida durante um período entre 30 e 60 minutos. Trastuzumabe, que precisa ser usado junto com Perjeta®, também deve ser aplicado a cada 3 semanas. A dose inicial é de 8 mg/kg de peso coporal. Depois, a cada 3 semanas, é aplicado na dose de 6 mg/kg de peso corporal. Perjeta®, trastuzumabe e taxano devem ser administrados sequencialmente. Perjeta® e trastuzumabe podem ser administrados em qualquer ordem. Taxano deve ser administrado depois de Perjeta® e trastuzumabe. Um período de observação de 30 a 60 minutos é recomendável após cada infusão de Perjeta® e antes do início de qualquer infusão subsequente de trastuzumabe ou taxano.

Quando estiver recebendo esquema com antraciclinas, Perjeta® e trastuzumabe devem ser administrados após a conclusão da administração de antraciclina.

Tratamento de Câncer de Mama Metastático Quando administrado com Perjeta®, a dose inicial de docetaxel recomendada é de 75 mg/m2 administrada por via intravenosa. A dose pode ser escalonada até 100 mg/m2, administrada a cada 3 semanas, se a dose inicial for bem tolerada. Perjeta® pode ser utilizado até que seja constatada progressão do câncer ou até que você apresente toxicidade que não possa ser tratada.

Tratamento de Câncer de Mama Inicial

• Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama (antes da cirurgia)

Perjeta® deve ser administrado a cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos, como parte de um dos seguintes esquemas de tratamento para o tratamento neoadjuvante de câncer de mama:  Quatro ciclos pré-operatórios com Perjeta®, em combinação com trastuzumabe e docetaxel, seguidos por três ciclos pós-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC).  Três ou quatro ciclos pré-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) somente, seguidos por três ou quatro ciclos pré-operatórios de Perjeta®, em combinação com trastuzumabe e docetaxel.

 Seis ciclos pré-operatórios de Perjeta® em combinação com docetaxel, trastuzumabe e carboplatina (aumento da dose de docetaxel acima de 75 mg/m2 não é recomendada).  Quatro ciclos pré-operatórios de dose densa de doxorrubicina e ciclofosfamida (ddAC) somente, seguidos por quatro ciclos pré-operatórios de Perjeta®, em combinação com paclitaxel e trastuzumabe.

Após a cirurgia, os pacientes deverão ser tratados com Perjeta® em combinação com trastuzumabe até completar 1 ano de tratamento (até 18 ciclos), vide bula de trastuzumabe.

• Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama (após a cirurgia)

Perjeta® deve ser administrado em combinação com trastuzumabe a cada 3 semanas por no máximo um ano (máximo de 18 ciclos ou até recorrência da doença ou toxicidade não-manejável, qual ocorrer primeiro), como parte de um esquema completo para câncer de mama inicial, incluindo quimioterapia padrão com taxano e/ou antraciclina. Perjeta® e trastuzumabe devem iniciar no Dia 1 do primeiro ciclo contendo taxano.

Modificações de dose Perjeta® deve ser descontinuado se o tratamento com trastuzumabe for descontinuado. Se o docetaxel for descontinuado, o tratamento com Perjeta® e trastuzumabe pode ser mantido até a progressão da doença ou toxicidade não tratável quando existem metástases. Reduções de dose não são recomendadas para Perjeta® e para trastuzumabe (vide bula de trastuzumabe para mais informações). Para modificações de dose de quimioterápicos é necessário consultar as informações nas bulas dos respectivos produtos.

Instruções especiais de dosagem Crianças: a segurança e a eficácia de Perjeta® em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Insuficiência renal: não há necessidade de ajustes de dose de Perjeta® em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não é possível fazer qualquer recomendação de dose para pacientes com insuficiência renal grave devido aos dados farmacocinéticos limitados disponíveis. Insuficiência hepática: a segurança e a eficácia de Perjeta® não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática. Idosos: não é necessário ajuste de dose na população idosa (≥ 65 anos de idade) (vide item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Herceptin. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Se você não puder receber uma das aplicações programadas ou tiver que adiar uma aplicação e o tempo decorrido a partir da data em que a aplicação deveria ser feita for menor que 6 semanas, você deverá receber a aplicação de 420 mg o mais rápido possível. Se o tempo entre sua última aplicação e a atual for de 6 semanas ou mais, deverá ser reaplicada uma dose de 840 mg em 60 minutos e depois reprogramar as aplicações seguintes com uma dose de 420 mg administrada em um período de 30 a 60 minutos, em intervalos de 3 semanas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Herceptin pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de Herceptin® isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos. Tendo em vista que Herceptin® é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum ( 1/10), comum ( 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com Herceptin® em estudos clínicos

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum

Infecção Muito comum Influenza (gripe) Comum Faringite Comum Sinusite Comum Rinite Comum Infecção do trato respiratório superior Comum Infecção do trato urinário Comum Sepse neutropênica (infecção generalizada) Comum

Distúrbios dos sistemas Anemia Muito comum

sanguíneo e linfático Trombocitopenia (redução das plaquetas, que Muito comum auxiliam na coagulação do sangue) Neutropenia febril Muito comum Redução da contagem de células brancas Muito comum sanguíneas / leucopenia Neutropenia (redução de um dos tipos de Muito comum glóbulos brancos, responsável pela defesa de infecções)

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Comum

Choque anafilático (reações alérgicas graves, Raro com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial)

Distúrbios metabólicos e Redução de peso Muito comum

nutricionais Aumento de peso Muito comum Redução do apetite Muito comum

Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum

Depressão Comum Ansiedade Comum

Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum

Dor de cabeça Muito comum Parestesia (sensibilidade alterada de uma região Muito comum do corpo, geralmente com formigamento ou dormência)

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

Hipoestesia (perda ou diminuição de Muito comum sensibilidade em determinada região do corpo) Disgeusia (alteração do paladar) Muito comum Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Comum Neuropatia periférica (distúrbio neurológico Comum periférico) Sonolência Comum

Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Muito comum

Conjuntivite Muito comum

Distúrbios do ouvido e do Surdez Incomum

labirinto

Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção (quantidade de Muito comum

sangue que o coração consegue enviar para a circulação) + Insuficiência cardíaca (congestiva) Comum (incapacidade do coração bombear a quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros) Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) Comum +1 Taquiarritmia supraventricular (distúrbio do Comum ritmo cardíaco que ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) 1 Palpitação cardíaca Comum Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluido Incomum entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”)

Distúrbios vasculares Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de Muito comum

um líquido denominado linfa) Fogachos Muito comum +1 Pressão baixa Comum Pressão alta Comum Vasodilatação Comum +

Distúrbios respiratórios, Falta de ar Muito comum

torácicos e do mediastino Epistaxe (sangramento nasal) Muito comum Dor orofaríngea (dor na garganta) Muito comum Tosse Muito comum Rinorreia (coriza) Muito comum Asma Comum Distúrbio pulmonar Comum

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

• Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido Comum entre as membranas que envolvem o pulmão) Pneumonia Comum Pneumonite (inflamação pulmonar) Incomum Chiado Incomum

Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum

Vômito Muito comum Náusea Muito comum Dor abdominal Muito comum Dificuldade de digestão Muito comum Constipação Muito comum Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Muito comum

Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular (células do fígado) Comum

Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam Rara coloração amarelada em pele e mucosas)

Distúrbios de pele e de tecido Eritema (coloração avermelhada da pele) Muito comum

subcutâneo Rash (erupção cutânea) Muito comum Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou Muito comum cabelos em uma determinada área de pele) Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum Alterações nas unhas Muito comum Acne Comum Dermatite Comum Pele seca Comum Sudorese Comum Rash maculopapular (erupção cutânea em Comum grande parte do corpo) Coceira Comum Onicólise (descolamento das unhas) Comum Urticária Incomum

Distúrbios musculoesqueléticos Dor nas articulações Muito comum

e do tecido conjuntivo Dor muscular Muito comum Artrite (inflamação nas articulações) Comum Dor nas costas Comum Dor óssea Comum Contrações musculares involuntárias Comum Dor no pescoço Comum

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

Dor nas extremidades Comum

Distúrbios gerais e condições no Astenia (desânimo) Muito comum

local de administração Dor torácica Muito comum Calafrios Muito comum Fadiga Muito comum Mal-estar semelhante à gripe Muito comum Reação relacionada à infusão Muito comum Dor Muito comum Febre Muito comum Inchaço de mãos e pés Muito comum Inflamação da mucosa Muito comum Inchaço Comum Indisposição Comum

Danos, intoxicação e Toxicidade nas unhas Muito comum

complicações de procedimentos

• As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando

comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos. + Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal. 1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com Herceptin IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com Herceptin IV. A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de Herceptin IV.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”). Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados. No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações

graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador. No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir uma outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador. No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com Herceptin IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5. Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a Herceptin e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com Herceptin.

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo Herceptin® sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin® concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC  P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC  P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais. Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC  D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC  DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC  D, AC  DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC  D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC  D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC  DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC  D e DCarbH). Quando Herceptin® foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin® por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com Herceptin® permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin® por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%. A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin®. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin®. Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com Herceptin®. No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin® IV.

Câncer gástrico avançado A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo – quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo (FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.

Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue)

Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de Herceptin IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática. Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de Herceptin com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin® e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® mais docetaxel.

Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados abaixo:

Tabela 2 Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina trastuzumabe / fluoropirimidina / (N = 290) cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de (% de pacientes em cada braço de tratamento) tratamento)

Neutropenia(redução de um

tipo de glóbulo branco do 30% 27%

sangue)

Anemia 10% 12%

Neutropenia febril (febre na

vigência de redução de um 3% 5%

tipo de glóbulo branco)

Trombocitopenia 3% 5%

A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau  3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.

Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin® IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes. Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%). Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com Herceptin como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin® apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin® versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau  3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.

Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com Herceptin.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com Herceptin.

Tabela 3 Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios dos sistemas sanguíneo e Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação sanguínea) linfático Trombocitopenia imune

Classe do sistema orgânico Reação adversa Distúrbios do sistema imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque) Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Distúrbios metabólicos e nutricionais Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua liberação no organismo que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no sangue) Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios) Distúrbios cardíacos Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a circulação) Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Distúrbios respiratórios, torácicos e do Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando mediastino estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar) Redução na saturação de oxigênio Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial Infiltração pulmonar Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) Edema de laringe (inchaço na garganta) Distúrbios renais e urinários Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins) Insuficiência renal (problema nos rins) Condições de gravidez, puerpério e Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) perinatal Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída)

Eventos adversos A Tabela 4 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin®. Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin® e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 4 Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Infecções e infestações Celulite (inflamação das células do tecido subcutâneo) Erisipela (um tipo de celulite)

Sepse (infecção geral do organismo) Meningite Bronquite Herpes-zóster Cistite (inflamação da bexiga) Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucemia (câncer no sangue) Distúrbios do sistema imune Anafilaxia Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Distúrbios psiquiátricos Pensamento anormal Distúrbios do sistema nervoso Falta de coordenação motora Paresia (disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais membros) Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Edema cerebral Letargia Coma Distúrbios da orelha e labirinto Vertigem Distúrbios cardíacos Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluido entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como pericárdio) Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Pericardite (inflamação do pericárdio, membrana que reveste o coração) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Soluço Falta de ar ao realizar esforços Distúrbios gastrintestinais Gastrite Pancreatite (inflamação do pâncreas) Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática (problema no fígado) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor muscular e nos ossos Distúrbios renais e urinários Disúria (dor ao urinar) Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor nas mamas Distúrbios gerais e condições no local de administração Desconforto torácico

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Experiência em estudos clínicos Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, a frequências de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as frequências nos ensaios clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as frequências observadas na prática clínica.

Câncer de Mama Metastático As reações adversas (RADs) descritas na tabela 1 foram identificadas em 804 pacientes com câncer de mama HER2positivo tratados no estudo CLEOPATRA. Pacientes foram randomizados para receber tanto Perjeta® em combinação com trastuzumabe e docetaxel ou placebo em combinação com trastuzumabe e docetaxel. A duração média do tratamento no estudo foi de 18,1 meses por paciente no grupo tratado com Perjeta® e 11,8 meses para os pacientes no grupo tratado

com placebo. Nenhum ajuste de dose foi permitido para Perjeta® ou trastuzumabe. Reações adversas que resultaram em descontinuação definitiva de todos os tratamentos do estudo foram 6% no grupo tratado com Perjeta® e 5% para os pacientes no grupo tratado com placebo. A reação adversa mais comum (> 1%) que levou à descontinuação do tratamento completo do estudo foi disfunção ventricular esquerda (1% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta® e 2% dos pacientes no grupo tratado com placebo). As reações adversas mais comuns que levaram a descontinuação do docetaxel apenas foram edema, fadiga, edema periférico, neuropatia periférica, neutropenia, distúrbio ungueal e derrame pleural. A Tabela 1 apresenta as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta®. O perfil de segurança de Perjeta® permaneceu inalterado com um adicional de 2,75 anos de follow-up (acompanhamento médio total de 50 meses) no estudo CLEOPATRA.

As reações adversas mais comuns (>30%) observadas com Perjeta® em combinação com trastuzumabe e docetaxel foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, rash e neuropatia periférica. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarreia, neuropatia periférica, anemia, astenia e fadiga. Um aumento na incidência de neutropenia febril foi observado em pacientes asiáticos em ambos os braços de tratamento, em comparação com pacientes de outras raças e de outras regiões geográficas. Entre os doentes asiáticos, a incidência de neutropenia febril foi maior no grupo tratado com Perjeta® (26%) em comparação com o grupo tratado com placebo (12%).

Tabela 1 – Resumo das RADs muito comuns (> 10%) em pacientes do grupo tratado com Perjeta® no estudo

CLEOPATRA

Perjeta® + trastuzumabe Placebo + trastuzumabe + docetaxel + docetaxel Classe de sistema orgânico n=407 n=397 Frequência % Frequência % Graus Graus Todos os graus Todos os graus 3–4 3–4 % % % % Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 37 2 37 3

Inflamação de mucosa 28 1 20 1

Astenia (desânimo) 26 2 30 2

Edema periférico (inchaço nas mãos e

pés) 23 0,5 30 0,8

Febre 19 1 18 0,5

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia (queda de cabelo) 61 0 60 0,3

Rash (erupção cutânea) 34 0,7 24 0,8

Distúrbio ungueal (alterações nas unhas) 23 1 23 0,3

Prurido (coceira) 14 0 10 0

Pele seca 11 0 4 0

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia 67 8 46 5

Náusea 42 1 42 0,5

Vômito 24 1 24 2

Estomatite (inflamação da boca) 19 0,5 15 0,3

Constipação 15 0 25 1

Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos

-no sangue) 53 49 50 46

Anemia (diminuição dos glóbulos

vermelhos no sangue) 23 2 19 4

Leucopenia (diminuição na contagem de

glóbulos brancos no sangue) 18 12 20 15

Neutropenia febril* (febre na vigência

de diminuição de neutrófilos no sangue) 14 13 8 7

Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica (lesão de nervo

periférico) 32 3 34 2

Dor de cabeça 21 1 17 0,5

Disgeusia (alteração do paladar) 18 0 16 0

Tontura 13 0,5 12 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Mialgia (dor muscular) 23 1 24 0,8

Artralgia (dor nas articulações) 15 0,2 16 0,8

Infecções e infestações

Infecções do trato respiratório superior 17 0,7 13 0

Nasofaringite (resfriado) 12 0 13 0,3

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispneia (dificuldade em respirar) 14 1 16 2

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução do apetite 29 2 26 2

Distúrbios oculares

Aumento do lacrimejamento 14 0 14 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 13 0 13 0

*Nesta tabela, esta indica uma reação adversa que tem sido relatada em associação com um desfecho fatal.

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% (dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo CLEOPATRA):

Infecções e infestações: Paroníquia (7% no grupo tratado com Perjeta® vs. 4% no grupo tratado com placebo).

Reações adversas reportadas em pacientes recebendo Perjeta® e trastuzumabe após a descontinuação de docetaxel No estudo CLEOPATRA, as reações adversas foram relatadas com menos frequência após a descontinuação do tratamento com docetaxel. Todas as reações adversas no grupo tratado com Perjeta® e trastuzumabe ocorreram em < 10% dos pacientes, com a exceção de diarreia (19%), infecção do trato respiratório superior (13%), exantema (12%), dor de cabeça (11%), e fadiga (11%).

Tratamento de neoadjuvante de câncer de mama (NEOSPHERE) No estudo NEOSPHERE, as reações adversas mais comuns observadas com Perjeta® em combinação com trastuzumabe e docetaxel, administrados durante 4 ciclos, foram semelhantes aos observados no grupo tratado com Perjeta® no estudo CLEOPATRA. As reações adversas mais comuns (> 30%) foram alopecia, neutropenia, diarreia e náusea. As reações adversas NCI-CTCAE (versão 3) graus 3 – 4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia e diarreia. Neste grupo, um doente interrompeu o tratamento neoadjuvante permanentemente, devido a um evento adverso. A Tabela 2 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® para o câncer de mama no estudo NEOSPHERE.

Tabela 2 – Resumo das reações adversas muito comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo NEOSPHERE Perjeta®

trastuzumabe + trastuzumabe Perjeta® Perjeta ®

• docetaxel + docetaxel + trastuzumabe + docetaxel

n=107 n=107 n=108 n=108

Classe de sistema Frequência Frequência Frequência Frequência

orgânico % % % %

Todos os Graus Todos os Graus Todos Graus Todos Graus

graus 3–4 graus 3–4 os graus 3–4 os graus 3–4

% % % % % % % %

Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 27 0 26 0,9 12 0 26 1

Inflamação de mucosas 21 0 26 2 3 0 26 0

Astenia (desânimo) 18 0 21 2 3 0 16 2

Febre 10 0 17 0 8 0 9 0

Edema periférico

10 0 3 0 0,9 0 5 0

(inchaço nas mãos e pés) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia (queda de

66 0 65 0 3 0 67 0

cabelo)

Rash (erupção cutânea) 21 2 26 0,9 11 0 29 1

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia 34 4 46 6 28 0 54 4

Náusea 36 0 39 0 14 0 36 1

Estomatite (inflamação

7 0 18 0 5 0 10 0

da boca)

Vômito 12 0 13 0 5 0 16 2

Distúrbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia (diminuição na contagem de

neutrófilos – tipo 64 59 50 45 0,9 0,9 65 57

glóbulos brancos - no sangue) Leucopenia (diminuição

na contagem de glóbulos 21 11 9 5 0 0 14 9

brancos no sangue) Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia (alteração do

10 0 15 0 5 0 7 0

paladar)

Dor de cabeça 11 0 11 0 14 0 13 0

Neuropatia sensorial periférica (lesão

12 0,9 8 0,9 2 0 11 0

sensorial de nervo periférico) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Mialgia (dor muscular) 22 0 22 0 9 0 21 0

Artralgia (dor nas

8 0 10 0 5 0 10 0

articulações) Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução do apetite 7 0 14 0 2 0 15 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 11 0 8 0 4 0 9 0

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta ® no estudo NEOSPHERE: (Ptz = Perjeta®; H = trastuzumabe, D = Docetaxel):

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia (7% no braço H + D, 3% no braço Ptz + H + D, 5% no braço Ptz + H e 9% no braço Ptz + D), neutropenia febril (7% no braço H + D, 8% no braço Ptz + H + D, 0% no braço Ptz + H e 7% no braço Ptz + D).

Distúrbios do sistema nervoso: tonturas (4% no grupo H + D, 3% no braço Ptz + H + D, 6% no braço Ptz + H e 3% no braço Ptz + D).

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (3% no grupo H + D, 5% no braço Ptz + H + D, 2% no braço Ptz + H e 7% no braço Ptz + D).

Distúrbios oculares: aumento do lacrimejamento (2% no grupo H + D, 4% no braço Ptz + H + D, 0,9% no braço Ptz + H, e de 4% no braço Ptz + D)

Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (TRYPHAENA) No estudo TRYPHAENA, quando Perjeta® foi administrado em combinação com trastuzumabe e docetaxel por 3 ciclos após 3 ciclos de FEC, as reações adversas mais frequentes (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, neutropenia, vômitos e fadiga. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, diarreia, disfunção ventricular esquerda, anemia, dispneia, náusea e vômito.

Da mesma forma, quando Perjeta® foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina, e trastuzumabe durante 6 ciclos, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, vómitos, anemia e trombocitopenia. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia, diarreia, trombocitopenia, vômitos, fadiga, aumento da ALT, hipocalemia e hipersensibilidade.

As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante ocorreram em 7% dos pacientes recebendo Perjeta® em combinação com trastuzumabe e docetaxel, após FEC, e em 8% dos pacientes recebendo Perjeta® em combinação com TCH. As reações adversas mais comuns (>2%) que resultaram em uma descontinuação permanente de Perjeta® foram disfunção ventricular esquerda, hipersensibilidade e neutropenia. A tabela 3 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® para o câncer de mama no estudo TRYPHAENA.

Tabela 3 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo TRYPHAENA

Perjeta® Perjeta® Perjeta®

• trastuzumabe + FEC + trastuzumabe + TCH

seguido por Perjeta® + docetaxel após + trastuzumabe FEC + docetaxel Classe de sistema orgânico n=72 n=75 n=76

Frequência% Frequência% Frequência%

Todos os Graus Todos os Graus Todos os Graus

graus 3–4 graus 3–4 graus 3–4

% % % % % %

Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 36 0 36 0 42 4

Inflamação da mucosa 24 0 20 0 17 1

Febre 17 0 9 0 16 0

Astenia (desânimo) 10 0 15 1 13 1

Edema periférico 11 0 4 0 9 0

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia (queda de cabelo) 49 0 52 0 55 0

Rash (erupções cutâneas) 19 0 11 0 21 1

Síndrome de eritrodisestesia 7 0 11 0 8 0

palmo-plantar (reação de pele em que surgem bolinhas nas palmas das mãos e plantas dos pés)

Pele seca 6 0 9 0 11 0

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia 61 4 61 5 72 12

Náusea 53 0 53 3 45 0

Vômito 40 0 36 3 39 5

Dispepsia 25 1 8 0 22 0

Constipação 18 0 23 0 16 0

Estomatite (dor no estômago) 14 0 17 0 12 0

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia (diminuição na 51 47 47 43 49 46

contagem de neutrófilos - um tipo de glóbulo branco no sangue)

Leucopenia (diminuição na 22 19 16 12 17 12

contagem de glóbulos brancos no sangue)

Anemia (diminuição dos 19 1 9 4 38 17

glóbulos vermelhos no sangue)

Neutropenia febril (febre na 18 18 9 9 17 17

vigência de diminuição de neutrófilos no sangue)

Trombocitopenia (redução das 7 0 1 0 30 12

plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue) Distúrbios do sistema imune

Hipersensibilidade (reações 10 3 1 0 12 3

alérgicas) Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia (dor de cabeça) 22 0 15 0 17 0

Disgeusia (alteração do paladar) 11 0 13 0 21 0

Tontura 8 0 8 1 16 0

Neuropatia periférica 6 0 1 0 11 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Mialgia (dor muscular) 17 0 11 1 11 0

Artralgia (dor nas articulações) 11 0 12 0 7 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispneia (dificuldade em 13 0 8 3 11 1

respirar)

Epistaxe 11 0 11 0 16 1

Tosse 10 0 5 0 12 0

Dor orofaringeal (dor na 8 0 7 0 12 0

garganta)

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução de apetite 21 0 11 0 21 0

Distúrbios oculares

Aumento do lacrimejamento 13 0 5 0 8 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 11 0 13 0 21 0

Exames complementares de diagnóstico

Aumento da ALT (enzima do 7 0 3 0 11 4

fígado) FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida / TCH=docetaxel, carboplatina, trastuzumabe

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo TRYPHAENA: (Ptz= Perjeta®; H= trastuzumabe; D=docetaxel; FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida; TCH = docetaxel, carboplatina e trastuzumabe)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: distúrbio nas unhas (10% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 7% no braço FEC / Ptz + H + D, e 9% no braço Ptz + TCH), paroníquia (0% no Ptz +H + FEC / Ptz + H + D e de 1% em ambos os braços FEC/ Ptz + H+D e Ptz + TCH), prurido (3% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 4% no braço FEC / Ptz + H + D, e 4% no braço Ptz + TCH).

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (8,3% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 4,0% no braço FEC / Ptz + H + D, e 2,6% no braço Ptz + TCH), nasofaringite (6,9% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 6,7% no braço FEC / Ptz + H + D, e 7,9% no braço Ptz + TCH).

Tratamento adjuvante de câncer de mama (APHINITY)

As reações adversas descritas na tabela 4 foram identificadas em 4769 pacientes com câncer de mama inicial HER2positivo tratados no estudo APHINITY. Pacientes foram randomizados para receber Perjeta® em combinação com trastuzumabe e quimioterapia ou placebo em combinação com trastuzumabe e quimioterapia. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de qualquer terapia de estudo foram 13% em pacientes no grupo tratado com Perjeta® e 12% em pacientes no grupo tratado com placebo. Reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Perjeta® ou placebo ocorreram em 7% e 6%, respectivamente. As reações adversas mais comuns (>0,5%) que resultaram em descontinuação permanente em qualquer tratamento do estudo foram diminuição da fração de ejeção, neuropatia periférica, diarreia e insuficiência cardíaca. A tabela 4 demonstra reações adversas que ocorreram em, pelo menos, 10% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta®.

Quando Perjeta® foi administrado em combinação com trastuzumabe e quimioterapia, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, fadiga e vômitos. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, diarreia, queda na contagem de neutrófilos, queda na contagem de células brancas sanguíneas, anemia, leucopenia, fadiga, náusea e estomatite,

A incidência de diarreia, todos os graus, foi mais alta quando a quimioterapia foi administrada com a terapia alvo (61% no grupo tratado com Perjeta® vs. 34% no grupo tratado com placebo), e mais alta quando administrada com quimioterapia sem antraciclina (85% no grupo tratado com Perjeta® vs. 62% no grupo tratado com placebo) em comparação a terapia com antraciclina (67% no grupo tratado com Perjeta® vs. 41% no grupo tratado com placebo). A incidência de diarreia durante o período que a terapia alvo foi administrada sem quimioterapia foi 18% no grupo tratado com Perjeta® vs. 9% no grupo tratado com placebo. A duração mediana de diarreia de todos os graus foi de 8 dias para o grupo tratado com Perjeta® vs. 6 dias para o grupo tratado com placebo. A duração mediana de diarreia grau 3 foi 20 dias para o grupo tratado com Perjeta® vs. 8 dias no grupo tratado com placebo. Mais pacientes precisaram de hospitalização por diarreia como evento adverso grave no grupo tratado com Perjeta® (2,4%) do que no grupo tratado com placebo (0,7%).

Tabela 4 – Resumo das reações adversas que ocorreram em > 10% dos pacientes do grupo tratado com Perjeta® no estudo APHINITY

Perjeta® + trastuzumabe Placebo + trastuzumabe + quimioterapia + quimioterapia

Classe de sistema orgânico/ Reações n=2364 n=2405

adversas Frequência % Frequência %

Todos

Todos Graus os Graus

os graus 3–4 graus 3–4

% % % %

Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 49 4 44 3

Inflamação de mucosa 23 2 19 0,7

Astenia (desânimo) 21 1 21 2

Febre 20 0,6 20 0,7

Edema periférico 17 0 20 0,2

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia (queda de cabelo) 67 <0,1 67 <0,1

Rash (erupção cutânea) 26 0,4 20 0,2

Prurido (coceira) 14 0,1 9 <0,1

Pele seca 13 0,1 11 <0,1

Distúrbio ungueal (alteração nas unhas) 12 0,2 12 0,1

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia 71 10 45 4

Náusea 69 2 65 2

Vômito 32 2 30 2

Constipação 29 0,5 32 0,3

Estomatite (inflamação da boca) 28 2 24 1

Dispepsia (dor de estômago) 14 0 14 0

Dor abdominal 12 0,5 11 0,6

Dor abdominal superior 10 0,3 9 0,2

Distúrbios do sangue e do sistema linfático Anemia (diminuição dos glóbulos

vermelhos no sangue) 28 7 23 5

Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos - no

sangue) 25 16 23 16

Neutropenia febril* (febre na vigência de

diminuição de neutrófilos no sangue) 12 12 11 11

Distúrbios do sistema nervoso

Disgeusia (alteração no paladar) 26 0,1 22 <0,1

Neuropatia periférica (lesão de nervo

periférico) 33 1 32 1

Dor de cabeça 22 0,3 23 0,4

Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com

formigamento ou dormência) 12 0,5 10 0,2

Tontura 11 0 11 0,2

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Artralgia (dor nas articulações) 29 0,9 33 1

Mialgia (dor muscular) 26 0,9 30 1

Dor nas extremidades 10 0,2 10 0,2

Infecções e infestações

Nasofaringite (resfriado) 13 <0,1 12 0,1

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Epistaxe (sangramento nasal) 18 <0,1 14 0

Tosse 16 <0,1 15 <0,1

Dispneia (dificuldade em respirar) 12 0,4 12 0,5

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução do apetite 24 0,8 20 0,4

Distúrbios vasculares

Rubor 20 0,2 21 0,4

Distúrbios oculares

Aumento do lacrimejamento 13 0 13 <0,1

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 17 0,3 17 <0,1

Exames complementares de diagnóstico

Queda na contagem de neutrófilos 14 10 14 10

Lesão, intoxicação e complicações por procedimentos

Lesão cutânea de radiação 13 0,3 11 0,3

Nesta tabela, “” indica uma reação adversa relatada em associação com um desfecho fatal.

Para as reações adversas que foram reportadas em ≥ 10% dos pacientes com, pelo menos, 5% de diferença entre os grupos tratado com Perjeta® e tratado com placebo, no estudo APHINITY, a separação por quimioterapia informada é: (Ptz= Perjeta®; H= trastuzumabe; AC= antraciclinas; TCH=docetaxel, carboplatina e trastuzumabe; Pla= placebo).

Distúrbios gastrintestinais: Diarreia (67% no braço Ptz+H+AC; 85% no braço Ptz+TCH; 41% no braço Pla+H+AC; 62% no braço Pla+TCH).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: Rash (26% no braço Ptz+H+AC, 25% no braço Ptz+TCH, 21% no braço Pla+H+AC, 19% no braço Pla+TCH), Prurido (14% no braço Ptz+H+AC, 15% no braço Ptz+TCH, 9% no braço Pla+H+AC, 9% no braço Pla+TCH).

As seguintes reações adversas clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo APHINITY:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia (9% no grupo tratado com Perjeta® vs. 9% no grupo tratado com placebo).

Infecções e infestações: infecção do trato superior respiratório (8% no grupo tratado com Perjeta® vs. 7% no grupo tratado com placebo), paroníquia (4% no grupo tratado com Perjeta® vs. 2% no grupo tratado com placebo).

Câncer de Mama Metastático Perjeta HER (pertuzumabe + trastuzumabe) está indicado como terapia combinada, em conjunto com docetaxel, a pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável que não tenham recebido tratamento prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática.

Câncer de Mama Inicial Perjeta HER (pertuzumabe + trastuzumabe) está indicado, em combinação com quimioterapia*, para:  Tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial com elevado risco de recorrência (tanto para > 2 cm de diâmetro quanto para linfonodo positivo) como parte de um esquema terapêutico completo para o câncer de mama inicial  Tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial com elevado risco de recorrência.

(* Vide item “Posologia”).

Terapêutica trastuzumabe para

solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção). Embalagem com 1

10456 -

frasco-ampola de uso

10456 - PRODUTO

único de Perjeta®

PRODUTO BIOLÓGICO

(pertuzumabe) com BIOLÓGICO - - Notificação

05/01/2018 0009756/18-0 05/01/2018 14 mL de solução

11/01/2018 0026881/18-0 Notificação de de Alteração Não aplicável VP/VPS

(Herceptin®) (Herceptin®) (Herceptin®) para diluição para

Alteração de de Texto de

infusão contendo 420 Texto de Bula – Bula – RDC mg de pertuzumabe e

RDC 60/12 60/12

1 frasco-ampola (Herceptin®) multidose de

Herceptin® (trastuzumabe) com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção). Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução para diluição para infusão contendo 420 mg de pertuzumabe e

10456 - 1 frasco-ampola

1913 -

PRODUTO multidose de

PRODUTO BIOLÓGICO - Herceptin®

25/01/2018 0064148/18-1 BIOLÓGICO 25/01/2018

01/03/2018 0164636/18-2 Notificação de Não aplicável VP/VPS (trastuzumabe) com

(Perjeta®) (Perjeta®) – Aditamento (Perjeta®)

Alteração de 440 mg de pó

(Perjeta®)

Texto de Bula – liofilizado de

RDC 60/12 trastuzumabe para

solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

10456- 1615 – Embalagem com 1

PRODUTO PRODUTO frasco-ampola de uso

05/03/2018 0169418/18-9 BIOLÓGICO - 01/11/2017 2172251/17-0 BIOLÓGICO 05/03/2018 Não aplicável VP/VPS único de Perjeta®

Notificação de – Inclusão de (pertuzumabe) com

Alteração de Nova 14 mL de solução

Texto de Bula - Indicação para diluição para

RDC 60/12 Terapêutica no infusão contendo 420

País mg de pertuzumabe e 1 frasco-ampola multidose de Herceptin® (trastuzumabe) com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção). Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução 1532 para diluição para PRODUTO infusão contendo 420

BIOLÓGICO

20/04/2017 0696764/17-7 20/08/2018 mg de pertuzumabe e

• Alteração de

10456- 1 frasco-ampola Posologia

PRODUTO multidose de

BIOLÓGICO - Herceptin®

17/09/2018 0903633/18-4 Notificação de Não aplicável VP/VPS (trastuzumabe) com

Alteração de 440 mg de pó

Texto de Bula - liofilizado de

1692

RDC 60/12 trastuzumabe para

PRODUTO

23/02/2018 0150029/18-5 20/08/2018 solução injetável para

BIOLÓGICO

infusão,

• Ampliação

acompanhado de 1 de Uso frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução para diluição para infusão contendo 420 mg de pertuzumabe e 10456 –

10456 – 1 frasco-ampola

PRODUTO

PRODUTO multidose de

BIOLÓGICO

BIOLÓGICO – Herceptin® – Notificação COMPOSIÇ

20/05/2019 0444708/19-5 Notificação de 15/03/2019 0231871/19-7 15/03/2019 VP/VPS (trastuzumabe) com

de Alteração ÃO

Alteração de 440 mg de pó

de Texto de

Texto de Bula – liofilizado de

Bula – RDC

RDC 60/12 trastuzumabe, para

60/12 solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção). Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução 10456 – para diluição para 10456 – PRODUTO infusão contendo 420 PRODUTO BIOLÓGICO mg de pertuzumabe e BIOLÓGICO –

– Notificação Composição 1 frasco-ampola

05/07/2019 0593854/19-6 Notificação de 04/07/2019 0590327/19-1 04/07/2019 VP/VPS

de Alteração multidose de

Alteração de de Texto de Herceptin® Texto de Bula – Bula – RDC (trastuzumabe) com

RDC 60/12

60/12 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe, para solução injetável para infusão, acompanhado de 1

frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção). Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução para diluição para infusão contendo 420 mg de pertuzumabe e 10456 –

10456 – 1 frasco-ampola

PRODUTO

PRODUTO multidose de

BIOLÓGICO

BIOLÓGICO – Herceptin® – Notificação

13/09/2019 2163399/19-1 Notificação de 13/09/2019 2163399/19-1 13/09/2019 Posologia VP/VPS (trastuzumabe) com

de Alteração

Alteração de 440 mg de pó

de Texto de

Texto de Bula – liofilizado de

Bula – RDC

RDC 60/12 trastuzumabe, para

60/12 solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção). Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® 10456 – (pertuzumabe) com

PRODUTO 10279 – 14 mL de solução

BIOLÓGICO – PRODUTO para diluição para

21/10/2019 2545003/19-4 Notificação de 11/04/2018 0277827/18-1 BIOLÓGICO 24/09/2019 Não aplicável VP/VPS infusão contendo 420

Alteração de – Alteração de mg de pertuzumabe e

Texto de Bula – Texto de Bula 1 frasco-ampola

RDC 60/12 multidose de

Herceptin® (trastuzumabe) com 440 mg de pó

liofilizado de trastuzumabe, para solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção). Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução para diluição para infusão contendo 420 mg de pertuzumabe e 10456 –

10456 – 1 frasco-ampola

PRODUTO

PRODUTO multidose de

BIOLÓGICO

BIOLÓGICO – Herceptin® – Notificação

29/11/2019 3301097/19-8 Notificação de 29/11/2019 3301097/19-8 29/11/2019 Não aplicável VP/VPS (trastuzumabe) com

de Alteração

Alteração de 440 mg de pó

de Texto de

Texto de Bula – liofilizado de

Bula – RDC

RDC 60/12 trastuzumabe para

60/12 solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção). Embalagem com 1 10456 – frasco-ampola de uso

PRODUTO 10279 -

único de Perjeta® BIOLÓGICO – PRODUTO (pertuzumabe) com

02/06/2020 1745841/20- Notificação de 29/11/2019 3301288/19-1 BIOLÓGICO 05/05/2020 Não aplicável VPS

14 mL de solução

Alteração de - Alteração de

para diluição para Texto de Bula – Texto de Bula infusão contendo 420

RDC 60/12

mg de pertuzumabe e

1 frasco-ampola multidose de Herceptin® (trastuzumabe) com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução para diluição para PRODUTO infusão contendo 420 BIOLÓGICO – mg de pertuzumabe e Notificação de 1 frasco-ampola PRODUTO

Alteração de multidose de

BIOLÓGICO

Texto de Bula – Herceptin® – Notificação RDC 60/12 (trastuzumabe) com

27/11/2020 4190733/20-7 27/11/2020 4190733/20-7 de Alteração 27/11/2020 Não aplicável VPS/VP

440 mg de pó de Texto de liofilizado de Bula – RDC trastuzumabe para 60/12 solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Embalagem com 1 frasco-ampola de uso Bula do único de Perjeta® profissional (pertuzumabe) com da saúde: 14 mL de solução Posologia e para diluição para modo de usar infusão contendo 420 mg de pertuzumabe e Bula do 1 frasco-ampola PRODUTO

PRODUTO paciente: multidose de

BIOLÓGICO

BIOLÓGICO – - O que devo Herceptin®

– Notificação

Notificação de saber antes de (trastuzumabe) com

12/01/2021 0146242/21-3 12/01/2021 0146242/21-3 de Alteração 12/01/2021 VP/VPS

Alteração de usar este 440 mg de pó

de Texto de

Texto de Bula – medicamento liofilizado de

Bula – RDC

RDC 60/12 ? trastuzumabe para

60/12

• Quais os solução injetável para

males que infusão, este acompanhado de 1 medicamento frasco-ampola com pode me 20 mL de solução de causar? reconstituição (água bacteriostática para injeção).

PRODUTO Embalagem com 1 BIOLÓGICO – frasco-ampola de uso Notificação de único de Perjeta® Bula do Alteração de (pertuzumabe) com profissional Texto de Bula – 14 mL de solução da saúde:

RDC 60/12 PRODUTO para diluição para

Posologia e BIOLÓGICO infusão contendo 420 modo de usar – Notificação mg de pertuzumabe e

01/03/2021 0805831218 01/03/2021 0805831218 de Alteração 01/03/2021 VP/VPS 1 frasco-ampola

Bula do

de Texto de multidose de

paciente: Bula – RDC Herceptin®

• O que devo

60/12 (trastuzumabe) com saber antes de 440 mg de pó usar este liofilizado de medicamento trastuzumabe para solução injetável para infusão,

acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

PRODUTO Embalagem com 1 BIOLÓGICO – frasco-ampola de uso Notificação de único de Perjeta® Alteração de (pertuzumabe) com Texto de Bula – 14 mL de solução RDC 60/12 para diluição para infusão contendo 420 Bula do mg de pertuzumabe e profissional 1 frasco-ampola PRODUTO

da saúde: multidose de

BIOLÓGICO

-Dizeres Herceptin® – Notificação

Não Não legais (trastuzumabe) com

29/04/2022 29/04/2022 de Alteração 29/04/2022 VP/VPS

disponível disponível 440 mg de pó

de Texto de

Bula do liofilizado de

Bula – RDC

paciente: trastuzumabe para

60/12

• Dizeres solução injetável para

legais infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Bula do Embalagem com 1 profissional: frasco-ampola de uso

PRODUTO PRODUTO - 9. Reações único de Perjeta®

BIOLÓGICO – BIOLÓGICO Adversas. (pertuzumabe) com

Notificação de – Alteração de 14 mL de solução

30/06/2022 4366155/22-2 01/10/2020 3379550/20-9 30/05/2022 VP/VPS

Alteração de texto de bula Bula do para diluição para

Texto de Bula – relacionada a paciente: infusão contendo 420

RDC 60/12 dados clínicos - Quais os mg de pertuzumabe e

males que 1 frasco-ampola este multidose de

medicamento Herceptin® pode me (trastuzumabe) com causar? 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução para diluição para infusão contendo 420 mg de pertuzumabe e

10456 – Bula do 1 frasco-ampola

10456 –

PRODUTO profissional multidose de

PRODUTO

BIOLÓGICO da saúde e do Herceptin®

BIOLÓGICO –

– Notificação paciente: (trastuzumabe) com

12/01/2023 0035470/23-2 Notificação de 12/01/2023 0035470/23-2 12/01/2023 VP/VPS

de Alteração Alterações 440 mg de pó

Alteração de

de Texto de conforme liofilizado de

Texto de Bula –

Bula – RDC Ofício nº trastuzumabe para

RDC 60/12

60/12 5092529226 solução injetável para

infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

10456 – 10456 – Embalagem com 1

02522376/23- 02522376/23- Bula do

14/03/2023 PRODUTO 14/03/2023 PRODUTO 14/03/2023 VP/VPS frasco-ampola de uso

4 4 profissional

BIOLÓGICO – BIOLÓGICO único de Perjeta®

Notificação de – Notificação da saúde e do (pertuzumabe) com

Alteração de de Alteração paciente: 14 mL de solução

Texto de Bula – de Texto de Alterações para diluição para

RDC 60/12 Bula – RDC conforme infusão contendo 420

60/12 Ofício nº mg de pertuzumabe e

5092529226 1 frasco-ampola (ressubmissão multidose de ) Herceptin® (trastuzumabe) com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único de Perjeta® (pertuzumabe) com 14 mL de solução para diluição para 10456 – infusão contendo 420 10456 – PRODUTO mg de pertuzumabe e PRODUTO Bula do BIOLÓGICO 1 frasco-ampola BIOLÓGICO – profissional

Não Não – Notificação multidose de

23/04/2024 Notificação de 23/04/2024 23/04/2024 da saúde VPS

disponível disponível de Alteração Herceptin®

Alteração de 2. Resultados de Texto de (trastuzumabe) com Texto de Bula – de Eficácia Bula – RDC 440 mg de pó

RDC 60/12

60/12 liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão, acompanhado de 1 frasco-ampola com 20 mL de solução de

reconstituição (água bacteriostática para injeção).

*VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde

® Herceptin (trastuzumabe)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Pó liofilizado para solução injetável 440 mg / 150 mg

Herceptin Roche trastuzumabe

Agente antineoplásico

Perjeta HER é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a pertuzumabe, trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote do produto administrado devem estar claramente registrados (ou indicados) no prontuário médico do paciente.

Disfunção ventricular esquerda Reduções na FEVE (fração de ejeção ventricular esquerda) foram reportadas com drogas que bloqueiam atividade HER2, incluindo Perjeta® e Herceptin. Recomenda-se a avaliação da FEVE antes da introdução e a intervalos regulares durante

o tratamento com Perjeta® e Herceptin para garantir que a FEVE esteja dentro dos limites normais. Se a FEVE diminuir e não voltar a aumentar ou diminuir ainda mais após uma segunda avaliação, deve-se avaliar a descontinuação de Perjeta® e Herceptin®.

Reações relacionadas à infusão (RRI) e reações de hipersensibilidade/anafilaxia Se ocorrer reação significativa associada à infusão, a velocidade de infusão deve ser diminuída ou até interrompida e deve-se administrar o tratamento clínico indicado. Os pacientes devem ser avaliados e cuidadosamente monitorados até a resolução completa dos sinais e sintomas. Informações detalhadas sobre advertências e precauções encontram-se descritas nas respectivas bulas de Perjeta® e Herceptin®.

Não houve evidência de interação farmacocinética entre pertuzumabe e trastuzumabe e qualquer agente antineoplásico administrado concomitantemente em estudos clínicos.

Os frascos-ampola de Perjeta® e Herceptin devem ser conservados sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Manter os frascos dentro de suas embalagens originais para proteger da luz.

NÃO CONGELE. NÃO AGITE.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Após preparo, a solução diluída de Perjeta® deve ser utilizada imediatamente. Após preparo, Herceptin deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e da solução para infusão com o produto reconstituído, conforme descrito na bula de Herceptin.

POSOLOGIA

A dose inicial recomendada de Perjeta® é de 840 mg administrada por infusão via intravenosa durante 60 minutos seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de 420 mg administrada em um período de 30 a 60 minutos. A dose inicial recomendada de Herceptin® é de 8 mg/kg de peso corpóreo, administrada por infusão via intravenosa com duração de, aproximadamente, 90 minutos seguida, a partir de então, a cada três semanas por uma dose de 6 mg/kg de peso corpóreo. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada por uma infusão de 30 minutos.

Perjeta®, Herceptin® e taxano devem ser administrados sequencialmente. Perjeta® e Herceptin® podem ser administrados em qualquer ordem. Taxano deve ser administrado depois de Perjeta® e Herceptin®. Um período de observação de 30 a 60 minutos é recomendável após cada infusão de Perjeta® e antes do início de qualquer infusão subsequente de Herceptin® ou taxano.

Em pacientes recebendo esquema com antraciclinas, Perjeta® e Herceptin® devem ser administrados após a conclusão da administração de antraciclina.

Tratamento de Câncer de Mama Metastático Quando administrado com Perjeta® a dose inicial de docetaxel recomendada é de 75 mg/m 2 administrada por via intravenosa. A dose pode ser escalonada até 100 mg/m2, administrada a cada 3 semanas, se a dose inicial for bem tolerada. Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Perjeta® até a progressão da doença ou toxicidade não manejável.

Tratamento de Câncer de Mama Inicial

• Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama

Perjeta® deve ser administrado a cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos, como parte de um dos seguintes esquemas para o tratamento neoadjuvante de câncer de mama:

 Quatro ciclos pré-operatórios com Perjeta®, em combinação com Herceptin® e docetaxel, seguidos por três ciclos pós-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC);  Três ou quatro ciclos pré-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) somente, seguidos por três ou quatro ciclos pré-operatórios de Perjeta®, em combinação com Herceptin® e docetaxel;  Seis ciclos pré-operatórios de Perjeta® em combinação com docetaxel, Herceptin® e carboplatina (aumento da dose de docetaxel acima de 75 mg/m2 não é recomendado);

 Quatro ciclos pré-operatorios de dose densa de doxorrubicina e ciclofosfamida (ddAC) somente, seguidos por quatro ciclos pré-operatórios de Perjeta®, em combinação com paclitaxel e Herceptin® (trastuzumabe).

Após a cirurgia, os pacientes deverão ser tratados com Perjeta® em combinação com Herceptin® até completar 1 ano de tratamento (até 18 ciclos), vide bula de Herceptin®.

• Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama

Perjeta® deve ser administrado em combinação com Herceptin® a cada 3 semanas por, no máximo, um ano (máximo de 18 ciclos) ou até recorrência da doença ou toxicidade não-manejável, qual ocorrer primeiro, como parte de um regime completo para câncer de mama inicial, incluindo quimioterapia padrão com taxano e/ou antraciclina. Perjeta® e Herceptin® devem iniciar no Dia 1 do primeiro ciclo contendo taxano.

Informações detalhadas sobre posologia encontram-se descritas nas respectivas bulas de Perjeta® e Herceptin®.

Perjeta® (pertuzumabe) Princípio ativo: Cada frasco-ampola de uso único com 14 mL de solução para diluição para infusão contém 420 mg de pertuzumabe. Excipientes: ácido acético, histidina, polissorbato 20, sacarose e água para injetáveis.

Herceptin® (trastuzumabe) Princípio ativo: Cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão. O concentrado de Herceptin 440 mg reconstituído contém 21 mg/mL* de trastuzumabe. *O volume da solução reconstituída (diluente adicionado ao pó liofilizado) é de, aproximadamente, 20,6 mL, portanto, a concentração final do produto é de, aproximadamente, 21 mg/ mL (440 mg/ 20,6 mL).

Excipientes: Frasco-ampola de Herceptin: cloridrato de histidina monoidratado, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20. Frasco-ampola de solução para reconstituição: água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).

Princípio ativo:

Herceptin® 150 mg: cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herceptin 150 mg reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe. Herceptin® 440 mg: Cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de Herceptin 440 mg reconstituído contém 21 mg/mL* de trastuzumabe. *O volume da solução reconstituída (diluente adicionado ao pó liofilizado) é de, aproximadamente, 20,6 mL, portanto, a concentração final do produto é de, aproximadamente, 21 mg/ mL (440 mg/ 20,6 mL).

Excipientes:

Frasco-ampola de Herceptin 150 mg e 440 mg: cloridrato de histidina monoidratado, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20. Frasco de solução para reconstituição de Herceptin® 440 mg: água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).

Princípio ativo: Cada frasco-ampola de uso único com 14 mL contém 420 mg de pertuzumabe. Excipientes: ácido acético, histidina, polissorbato 20, sacarose e água para injetáveis.