Gazyva

MEDICAMENTO? Não existe nenhuma experiência com administração de dose excessiva (superdose) em estudos clínicos em seres humanos. Em estudos clínicos, foram administradas doses de Gazyva® variando de 50 mg até 2000 mg por infusão. A frequência e a intensidade das reações adversas não parecem depender da dose. Pacientes que apresentarem uma superdose devem ter sua infusão imediatamente interrompida ou reduzida e devem ser monitorados cuidadosamente. Deve-se considerar o monitoramento regular do número de linfócitos por meio de exames de sangue regulares e o risco aumentado de infecções pela redução das defesas naturais do organismo. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registo - 1.0100.0660 Produzido por: Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha

Importado e registrado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 – CEP 04730-903 – São Paulo – SP

CNPJ 33.009.945/0001-23

Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE

VENDA SOB PRESCRIÇÃO

CDS 15.0A_Pac

apenas com Gazyva® n = 204

Todos os Graus Graus 3 a 5 % Todos os Graus Graus 3 a 5 %

% % Complicações de procedimento

Reação relacionada à infusãoc 67 11 63 5

Distúrbios gerais

Fadiga (cansaço) 40 3 36 3

Pirexia (febre) 19 1 15 1

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Neutropenia 37 35d 29 27

Infecções e infestações

Infecção do trato respiratório 36 3 23 1

superior

Infecção do trato respiratório 14 1 8 0

não especificada

Infecção do trato urinário 13 3 7 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse 31 <1 21 0

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecido conjuntivo

Dor musculoesquelética (dor 28 1 20 0

nos ossos e músculos)

Artralgia (dor nas 12 <1 5 0

articulações) Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Rash (erupção cutânea) 17 <1 14 <1

Prurido (coceira) 11 0 6 0

a Inclui reações adversas reportadas ao longo do tratamento e acompanhamento do estudo. b Inclui termos gerais/agrupados. c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem à definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da Tabela 3 acima, pois estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”. d Inclui um evento fatal.

Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer reação adversa relatada que ocorreu durante ou após 24 horas da infusão. Fadiga inclui fadiga, letargia, astenia. Pirexia inclui pirexia, hipertermia, aumento da temperatura corporal. Tosse inclui tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse de vias aéreas superiores. Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, granulocitopenia, redução da contagem de neutrófilos. Infecção respiratória do trato superior inclui congestão do trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, infecção fúngica do trato respiratório superior, infecção por rinovírus e todos os termos contendo: infecção do trato respiratório superior, laringite, nasofaringite, faringite, rinite, tonsilite e sinusite com exceção de sinusobronquite. Infecção do trato respiratório não especificada inclui infecção do trato respiratório, infecção viral do trato respiratório, influenza, doença semelhante à influenza, sinusobronquite, infecção pelo vírus sincicial respiratório. Infecção do trato urinário inclui todos os termos contendo: infecção do trato urinário, cistite, pielonefrite. Dor musculoesquelética inclui dor no peito de origem não cardíaca, dor nos ossos, dor espinal, mialgia, dor nas costas, dor no pescoço, desconforto musculoesquelético, dor nas extremidades e todos os termos contendo “dor musculoesquelética”. Rash inclui erupção relacionada ao medicamento, reação cutânea, todos os termos contendo “rash”, urticária e termos selecionados contendo “dermatite”. Prurido inclui prurido, prurido generalizado.

Outras reações adversas clinicamente relevantes (Incidência < 10% e ≥ 2% maiores no braço de Gazyva®) incluíram:

 Distúrbios linfáticos e do sangue: neutropenia febril (6%)

 Infecção: sepse (7%).

Durante o período de terapia apenas com Gazyva® (158 pacientes) as reações adversas em ≥ 10% dos pacientes incluíram reações do trato respiratório superior e inferior, tosse, neutropenia, dor musculoesquelética, fadiga, diarreia rash e infecção do trato urinário.

A tabela 4 apresenta anormalidades laboratoriais novas ou com piora selecionadas no estudo GADOLIN.

Tabela 4. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva®a) em pacientes com LNH recidivados ou refratários (GADOLIN).

Anormalidades laboratoriais Gazyva® Bendamustina

• bendamustina seguido de n = 203 terapia apenas com com Gazyva® n = 204

Todos os Graus 3 a 4 % Todos os Graus 3 a 4 %

Graus % Graus % Hematologia (relacionada ao sangue)

Linfopenia (diminuição na 97 92 96 84

quantidade de linfócitos)

Leucopenia (diminuição da 84 47 87 34

quantidade de leucócitos)

Neutropenia (redução da 76 53 75 42

quantidade de neutrófilos) Química

Hipofosfatemia (diminuição na 41 8 38 7

quantidade de fosfato)

Hipocalcemia (diminuição na 39 3 24 1

quantidade de cálcio)

Aumento de ALT / TGP 36 2 31 3

(aumento das enzimas do fígado)

Aumento de fosfatase alcalina 27 0 23 0

Hiperbilirrubinemia (doença 21 2 17 2

que causa acúmulo de bilirrubina no sangue e deixa a pele amarelada)

Hipercalemia (aumento na 20 3 18 0

quantidade de potássio) a Dois por cento de diferença em qualquer grau ou anormalidades laboratoriais Graus 3 e 4. ALT = alanina aminotransferase; TGP = transaminase glutâmico pirúvica;

Na fase de monoterapia do tratamento com Gazyva®, anormalidades laboratoriais novas ou agravantes incluíram neutropenia em 25% dos pacientes (Grau 4, 10%) e linfopenia em 23% (Grau 4, 5%).

Linfoma folicular não tratado previamente

Reações adversas sérias ocorreram em 50% dos pacientes do braço tratado com Gazyva® e 43% dos pacientes do braço tratado com rituximabe. Reações adversas fatais foram relatadas durante o tratamento em 3% no braço com Gazyva® e 2% no braço com rituximabe, mais frequentemente devido a infecções no braço com Gazyva®. Tanto durante o tratamento quanto durante o acompanhamento, reações adversas fatais foram relatadas em 5% do braço com Gazyva® e 4% do braço com rituximabe, sendo infecções e malignidades as pricipais causas. No braço com Gazyva®, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a < 1% no braço com rituximabe. Ao longo de todo o tratamento e do acompanhamento, as reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) observadas pelo menos 2% a mais no braço com Gazyva® incluíram reações relacionadas à infusão, neutropenia, infecções do trato respiratório superior, constipação e diarreia (vide tabela 5). Neutropenia, reações relacionadas à infusão, neutropenia febril e trombocitopenia foram as reações adversas de Graus 3 a 5 mais comuns (incidência ≥ 5%) observadas com mais frequência no braço com Gazyva®.

Tabela 5. Reações adversas comuns (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva®) em pacientes com LNH não tratado previamente (GALLIUM).

Sistema orgânico Gazyva® + quimioterapia seguido rituximabe + quimioterapia seguido

Gazyva® n = 694 n = 691

Todos os Graus Graus 3 a 5 Todos os Graus Graus 3 a 5

% % % %

Lesão, intoxicação e complicações do procedimento

Reação infusionalc 72 12 60 8

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Neutropenia (redução da

quantidade de 53 49 47 41

neutrófilos) d Trombocitopenia (diminuição na

14 7 8 3

quantidade de plaquetas) d

Infecções e infestações

Infecção do trato

50 3 43 1

respiratório superior Infecção pelo vírus da

18 3 14 1

herpes

Pneumonia 14 7 12 6

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse 35 <1 28 <1

Distúrbios gastrointestinais

Constipação 32 <1 29 <1

Diarreia 30 3 26 2

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia (dor de cabeça) 18 <1 15 <1

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Artralgia (dor nas

16 0 14 <1

articulções) Transtornos psiquiátricos

Insônia 15 <1 12 <1

Distúrbios de metabolismo e nutricionais

Redução do apetite 14 <1 12 <1

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Prurido 11 <1 9 0

a Inclui reações adversas relatadas ao longo do tratamento e acompanhamento do estudo. b Inclui termos gerais/agrupados. c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem a definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da tabela 5 acima, pois já estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”. Os termos individuais mais comuns dentro do termo geral “reação relacionada à infusão” em ordem decrescente de frequência são enjoo, calafrio, febre e vômito. d Inclui reações adversas relatadas como reações relacionadas à infusão.

Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer reação adversa relacionada que tenha ocorrido durante ou dentro de 24 horas após a infusão. Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, granulocitopenia e redução na contagem de neutrófilos, Neutropenia febril inclui neutropenia febril, infecção neutropênica, sepse neutropênica e aplasia de medula óssea febril.

Trombocitopenia inclui trombocitopenia e redução na contagem de plaquetas. Infecção do trato respiratório superior inclui congestão do trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, infecção do trato respiratório superior, infecção por rinovírus, todos os termos contendo: laringite, nasofaringite, faringite, rinite, amigdalite e sinusite com a exceção de sinusobronquite. Infecção por vírus da herpes inclui todos os termos contendo “herpes” ou “varicela”. Pneumonia inclui todos os termos contendo “pneumonia”, pneumonia bacteriana, pneumonia por haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia fúngica, infecção por pneumocystis jirovecii, infecção pulmonar e infiltração pulmonar. Diarreia inclui diarreia, urgência para defecar, defecação frequente e todos os termos contendo “gastroenterite”. Cefaleia inclui todos os termos contendo “cefaleia” e enxaqueca. Insônia inclui todos os termos contendo “insônia” e distúrbio do sono. Prurido inclui prurido e prurido generalizado.

Durante o período de tratamento apenas com Gazyva®, as reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) observadas pelo menos 2% a mais com Gazyva® foram infecção do trato respiratório superior (40%), tosse (23%), dor musculoesquelética (20%), neutropenia (19%) e infecção pelo vírus da herpes (13%).

A tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais observadas durante o tratamento e o acompanhamento. As anormalidades de Grau 3 a 4 relatadas em pelo menos 2% mais no braço com Gazyva® foram linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e hiperuricemia. Os pacientes do braço com Gazyva®, em comparação ao braço com rituximabe, apresentaram incidências mais altas de neutropenia de Grau 4 (38% vs 30%, respectivamente), linfopenia de Grau 4 (33% vs 22%) e leucopenia de Grau 4 (17% vs 12%).

Tabela 6. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora (incidência de ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva®) em pacientes com LNH não tratado previamente (GALLIUM).

Anormalidades Gazyva®+ quimioterapia seguido de rituximabe + quimioterapia seguido

laboratoriais a tratamento apenas com Gazyva® de tratamento apenas com

rituximabe n = 691 n = 694

Todos os graus Graus 3 a 4 % Todos os graus % Graus 3 a 4%

% Hematologia (relacionada ao sangue)

Linfopenia (diminuição na 97 83 95 67

quantidade de linfócitos)

Leucopenia (diminuição da 92 49 89 39

quantidade de leucócitos)

Neutropenia (diminuição da 84 59 76 50

quantidade de neutrófilos)

Trombocitopenia 68 11 50 4

(diminuição na quantidade de plaquetas) Química

Aumento de ALT (aumento 50 3 43 2

das enzimas do fígado)

Aumento de AST (aumento 44 1 41 1

das enzimas do fígado)

Hipofosfatemia (diminuição 36 5 33 5

na quantidade de fosfato)

Hipoalbuminemia 33 1 25 1

(diminuição na quantidade de albumina)

Hipoproteinemia 32 0 30 0

(dimunição na quantidade de

proteínas)

Hipocalcemia (diminuição 32 1 26 1

na quantidade de cálcio)

Hiperuricemia 28 28 22 22

Hiponatremia (diminuição 26 4 20 3

na quantidade de sódio)

Hipercalemia (aumento na 23 1 17 1

quantidade de cálcio)

Hipernatremia (aumento na 16 <1 13 0

quantidade de sódio) a Inclui anormalidades laboratoriais relatadas ao longo de todo o tratamento e acompanhamento, que eram novas ou com piora, ou com piora em relação ao valor basal desconhecido. ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato transaminase.

Na fase de tratamento apenas com Gazyva®, foi relatado novo início de neutropenia de Grau 3 ou 4 em 21% dos pacientes do braço com Gazyva® (Grau 4, 10%) e 17% dos pacientes do braço com rituximabe (Grau 4, 9%).

Nefrite lúpica

A segurança e a eficácia de Gazyva® em pacientes com nefrite lúpica Classes III ou IV com ou sem Classe V concomitante foram avaliados no estudo REGENCY e corroboraram as evidências clínicas do estudo NOBILITY, até a semana 76.

As reações adversas ao medicamento observadas com mais frequência nos estudos clínicos em pacientes que receberam Gazyva® para nefrite lúpica foram infecção do trato respiratório superior, COVID-19 e infecção do trato urinário.

A tabela 7 inclui as reações adversas associadas ao uso de Gazyva® em combinação com terapia padrão. As reações adversas ao medicamento listadas nesta tabela se enquadram nas seguintes categorias: muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1% - < 10%) e incomum (≥ 0,1% - < 1%).

Tabela 7. Reações adversas em pacientes com nefrite lúpica.

medicamento Graus 3-5 Todos os Graus Categoria de frequência

Classe de Sistema de Órgãos (%) (%) (todos os Graus)

(MedDRA) Infecções e infestações Doenças respiratórias, como

0 29 Muito comum

resfriado, sinusite e faringite

COVID-19 5,0 22,5 Muito comum

Infecções que afetam sistema

3,0 21,0 Muito comum

urinário, como rins e bexiga

Bronquite 0 14,0 Muito comum

Pneumonia 2,0 9,5 Comum

Herpes simples 0 2,5 Comum

Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos

Reação relacionada à infusão 1,5 13,5 Muito comum

Doenças do sangue e do sistema linfático

Neutropenia 7 14 Muito comum

Reações relacionadas à infusão (RRIs):

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de reações infusionais foi de 65% com a infusão dos primeiros 1.000 mg de Gazyva® (20% dos pacientes apresentaram reações infusionais de graus 3 – 4). No geral, 7% dos pacientes apresentaram uma reação infusional que

levou à descontinuação do tratamento com Gazyva®. A incidência de reações infusionais com infusões subsequentes foi de 3% com a segunda dose de 1.000 mg e 1%, por conseguinte. Nenhuma reação infusional graus 3 – 5 foi reportada além dos primeiros 1.000 mg infusionais do ciclo 1.

Em pacientes que receberam as medidas recomendadas para a prevenção de reações infusionais, conforme descrito no item “Posologia e Modo de Usar”, observou-se redução da incidência de reações infusionais de todos os graus. As taxas de reações infusionais graus 3 – 4 (as quais foram baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram similares antes e depois que as medidas para minimizar as reações foram implementadas.

Linfoma Não-Hodgkin

No geral, 67% dos pacientes do estudo GADOLIN apresentaram uma RRI (todos os graus) durante o tratamento com Gazyva® em associação com bendamustina. A incidência de reações infusionais de Graus 3 a 4 foi de 11% no estudo GADOLIN. No Ciclo 1, a incidência de RRIs (todos os graus) foi de 53% em pacientes que receberam Gazyva® em combinação com bendamustina sendo que 34 (9%) eram da gravidade dos Graus 3 a 4. Em pacientes que receberam Gazyva® em combinação com bendamustina, a incidência de RRIs foi mais alta no Dia 1 (37%) e diminuiu gradualmente nos Dias 2, 8 e 15 (23%, 6% e 4%, respectivamente). Durante o Ciclo 2, a incidência de RRIs foi de 24% em pacientes que receberam Gazyva® em combinação com bendamustina e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante o tratamento apenas com Gazyva® no GADOLIN, RRIs (todos os graus) foram observadas em 8% dos pacientes. Foi reportada uma reação de Grau 3 e nenhuma reação de Grau 4 durante a monoterapia com Gazyva®.

No geral, 2% dos pacientes do GADOLIN apresentaram uma RRI que levou à descontinuação do Gazyva®.

No GALLIUM, 72% dos pacientes do braço tratado com Gazyva® apresentaram uma RRI (todos os graus). A incidência de RRIs de Graus 3 a 4 para esses pacientes foi de 12%. No Ciclo 1, a incidência de RRIs (todos os graus) foi de 62% no braço tratado com Gazyva®, sendo que 10% se tratavam de RRIs de Graus 3 ou 4. A incidência de RRIs (todos os graus) foi mais alta no Dia 1 (60%), e diminuiu nos Dias 8 e 15 (9% e 6%, respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de RRIs (todos os graus) no braço tratado com Gazyva® foi de 13%, e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante a monoterapia de Gazyva® no estudo GALLIUM, RRIs (todos os graus) foram observadas em 9% dos pacientes.

No geral, 1% dos pacientes no GALLIUM apresentaram uma RRI que levou à descontinuação do Gazyva®.

No estudo GAZELLE desenhado para avaliar o perfil de segurança da infusão de curta duração (aproximadamente 90 minutos) de Gazyva® após o Ciclo 1 em pacientes com linfoma folicular não tratado previamente, a incidência, gravidade e tipos de sintomas das RRIs foram semelhantes aos observados em pacientes recebendo infusões administradas com velocidade de infusão padrão. Nefrite lúpica RRIs foram relatadas em 13,5% dos pacientes no grupo que recebeu Gazyva® vs. 10,4% dos pacientes no grupo placebo. As RRIs nos dois grupos foram predominantemente de Grau 1-2 e ocorreram durante/após a primeira infusão. RRIs de Grau 3-4 foram relatadas em 1,5% dos pacientes no grupo de Gazyva® vs. 0,5% dos pacientes no grupo de placebo. Todos os eventos de Grau 3-4 ocorreram durante/após a primeira ou segunda infusão. A incidência e a severidade das RRIs diminuíram com infusões subsequentes. Não foram relatadas RRIs de Grau 5. No estudo REGENCY, os sinais/sintomas de RRI mais comuns incluíram cefaleia, náusea e vômito. No estudo NOBILITY, os sintomas de RRI mais comuns foram febre e taquicardia.

Neutropenia:

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de neutropenia foi maior no braço tratado com Gazyva® mais clorambucila, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucila, com a resolução da neutropenia espontânea ou com o uso de fatores estimuladores de colônia de granulócitos. Casos de neutropenia prolongada (2% no braço tratado com Gazyva® mais clorambucila e 4% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) e neutropenia de início tardio (16% no braço tratado com Gazyva® mais clorambucila e 12% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) também foram reportados (vide item “Advertências e Precauções”).

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de neutropenia no GADOLIN foi maior no braço com Gazyva® mais bendamustina (37%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolada (30%). Casos de neutropenia prolongada (3%) e neutropenia de início tardio (8%) também foram relatados no braço com Gazyva® mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva® associado a bendamustina (30%), em comparação ao tratamento com Gazyva® em monoterapia (13%). A incidência de neutropenia no GALLIUM foi mais alta no braço tratado com Gazyva® (53%), em comparação ao braço tratado com rituximabe (47%). Casos de neutropenia prolongada (1%) e neutropenia de início tardio (4%) também foram relatados no braço com Gazyva® mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva® associado à quimioterapia (45%), em comparação à fase de tratamento com Gazyva® em monoterapia (20%).

Nefrite lúpica Neutropenia e eventos relacionados foram relatados em 14,0% dos pacientes no grupo de Gazyva® vs. 6,2% dos pacientes no grupo de placebo. Neutropenia de Grau 3-4 foi relatada em 7% dos pacientes tratados com Gazyva® vs. 0,5% dos pacientes no grupo placebo. Em sua maioria, neutropenia e eventos relacionados foram resolvidos/melhoraram espontaneamente ou com o uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos.

Infecção:

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de infecção foi de 38% no braço tratado com Gazyva® mais clorambucila e 37% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila (com eventos de graus 3 – 5 reportados em 12% e 14%, respectivamente, e eventos fatais reportados em < 1% em ambos os braços de tratamento).

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de infecção no GADOLIN foi de 68% no braço com Gazyva® mais bendamustina e 59% no braço com bendamustina, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 20% e 16%, respectivamente. Eventos fatais foram relatados em 3% dos pacientes do braço com Gazyva® mais bendamustina e 3% no braço com bendamustina.

A incidência de infecções no GALLIUM foi de 82% no braço tratado com Gazyva® e 73% no braço tratado com rituximabe, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 21% e 17%, respectivamente. No braço com Gazyva®, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a <1% no braço com rituximabe.

A incidência de infecções de Grau 3 a 4 nos braços tratados com Gazyva® e rituximabe foi mais baixa em pacientes que receberam profilaxia com com fatores estimuladores de colônias de granulócitos (GCSF) (14%; 16%), em comparação a pacientes que não receberam profilaxia com GCSF (24%; 18%). A incidência de infecções fatais em pacientes que receberam profilaxia nos braços tratados com Gazyva® e rituximabe foi de 2% e 0%, respectivamente, e foi 2% e < 1% em pacientes que não receberam profilaxia com GCSF. Nefrite lúpica

Infecções foram relatadas em 72,0% dos pacientes no grupo de Gazyva® vs. 61,7% dos pacientes no grupo placebo. As infecções relatadas com mais frequência foram infecções do trato respiratório superior e inferior. Eventos de infecções de Grau 3-5 foram relatados em 11,5% dos pacientes no grupo de Gazyva® vs. 9,8% dos pacientes no grupo placebo. Eventos de infecção fatal foram relatados em 1% dos pacientes no grupo de Gazyva® vs. 0,5% dos pacientes no grupo placebo.

Trombocitopenia:

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de trombocitopenia foi maior no braço tratado com Gazyva® mais clorambucil, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucil, especialmente durante o primeiro ciclo do tratamento. Quatro por cento dos pacientes no braço tratado com Gazyva® mais clorambucil apresentaram trombocitopenia aguda (que ocorreram dentro de 24 horas após a infusão de Gazyva®) (vide item “Advertências e Precauções”). A incidência geral de eventos hemorrágicos foi similar no braço tratado com Gazyva® e o braço tratado com rituximabe. O número de eventos hemorrágicos fatais foi equilibrado entre os braços de tratamento; no entanto, todos os eventos em pacientes tratados com

Gazyva® foram reportados no ciclo 1. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de trombocitopenia no GADOLIN foi mais baixa no braço com Gazyva® mais bendamustina (15%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolado (25%). A incidência de eventos hemorrágicos nos pacientes tratados com Gazyva® mais bendamustina em comparação a bendamustina foi de 12% e 11%, respectivamente. Eventos hemorrágicos de Grau 3 a 4 foram semelhantes em ambos os braços de tratamento (4% no braço com Gazyva® mais bendamustina e 2% no braço com bendamustina).

No GALLIUM, trombocitopenia foi relatada como reação adversa em 14% do braço tratado com Gazyva® e 8% do braço tratado com rituximabe, com a incidência de eventos de Grau 3 a 4 sendo de 7% e 3%, respectivamente. A diferença de incidências entre os braços de tratamento é causada por eventos que ocorreram durante o primeiro ciclo. A incidência de trombocitopenia (todos os graus) no primeiro ciclo foi de 9% no braço tratado com Gazyva® e 3% no braço tratado com rituximabe, com os índices de Grau 3 a 4 sendo 5% e 1%, respectivamente. No GALLIUM, ambos os braços de tratamento apresentaram uma incidência geral de 12% de eventos hemorrágicos e uma incidência < 1% de eventos hemorrágicos fatais.

Síndrome de lise tumoral (SLT):

A incidência de síndrome de lise tumoral de Grau 3 ou 4 em pacientes tratados com Gazyva® foi de 2% no CLL11, 0,5% no GADOLIN e 0,9% no GALLIUM.

Distúrbios musculoesqueléticos:

Leucemia linfocítica crônica

Reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva®, com incidência mais alta que no braço tratado com rituximabe (18% versus 15%).

Linfoma Não-Hodgkin

No GADOLIN, reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva® mais bendamustina com incidência mais alta que no braço tratado somente com bendamustina (44% versus 30%).

No GALLIUM, distúrbios musculoesqueléticos foram relatados em 54% dos pacientes do braço tratado com Gazyva® e em 49% dos pacientes do braço tratado com rituximabe.

Elevações de enzimas hepáticas:

Elevações de enzimas hepáticas ocorreram em pacientes de LLC que receberam Gazyva® nos estudos clínicos e apresentaram níveis normais de enzima hepática (AST, ALT e ALP) no período basal. Os eventos ocorreram com mais frequência dentro de 24-48 horas após a primeira infusão. Em alguns pacientes, as elevações de enzimas hepáticas foram observadas concomitantemente com as reações relacionadas à infusão ou síndrome de lise tumoral. No estudo CLL11, não houve nenhuma diferença clinicamente significativa nas reações adversas de hepatotoxicidade geral entre todos os braços (4% dos pacientes no braço tratado com Gazyva®). Medicamentos comumente utilizados para prevenir reações relacionadas à infusão (por exemplo, acetaminofeno) podem também estar envolvidos nesses eventos.

Seus exames de função hepática devem ser monitorados durante o tratamento, especialmente durante o primeiro ciclo. Considere interrupção ou descontinuação do tratamento por toxicidade do fígado.

Outras reações adversas relatadas observadas com o uso de Gazyva® foram: dor nos linfonodos (2,1% no braço Gazyva® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), falência cardíaca (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), hiperemia ocular (2,1% no braço Gazyva® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), colite (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas

com bendamustina) e hemorróidas (2,1% no braço Gazyva® + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina).

Imunogenicidade

Assim como em todas as proteínas terapêuticas, há potencial imunogênico.

Sete por cento (18/271) dos pacientes com LLC testados apresentaram resultado positivo para anticorpos anti- Gazyva® em um ou mais pontos de análise no CLL11.

Pacientes no estudo pivotal em LLC, BO21004 / CLL11, foram testados em vários momentos para anticorpos antidrogas (ATA) contra Gazyva®. Nos pacientes tratados com Gazyva®, 8 de 140 na fase randomizada e 2 em 6 na fase de inclusão tiveram testes positivos para ATA em 12 meses de acompanhamento. Desses pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas ou de hipersensibilidade consideradas relacionadas aos ATA, tampouco a resposta clínica foi afetada.

Nenhum paciente desenvolveu HAHA (anticorpo humano anti-humano) durante ou depois do tratamento com Gazyva® no GADOLIN, enquanto 1 paciente (1/565 paciente, 0,2%) desenvolveu HAHA no período pós-basal do GALLIUM. Embora a significância clínica de HAHA seja desconhecida, uma possível correlação entre HAHA e a evolução clínica não pode ser descartada.

Em estudos com pacientes com nefrite lúpica tratados com Gazyva®, 12 de 200 pacientes (6%) tiveram pelo menos um teste positivo para ADA (adenosina desaminase) em algum momento; este teste mede a quantidade dessa enzima no líquido obtido de uma área do corpo, geralmente através de uma amostra de líquido pleural ou peritoneal. Seis desses pacientes (3%) já tinham testes positivos para ADA antes de começar o tratamento. Desses seis, dois continuaram com testes positivos durante todo o estudo, um teve apenas um teste positivo após o início do tratamento, e os outros três não tiveram mais testes positivos após o início do tratamento. Os outros seis pacientes (3%) tiveram testes positivos para ADA apenas após o início do tratamento (ADA induzido pelo tratamento). Nenhum dos 12 pacientes que apresentaram testes positivos para ADA em algum momento durante o estudo teve reações adversas graves relacionadas à infusão, como anafilaxia ou hipersensibilidade.

Anormalidades de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada (CID)

CID foi relatada em pacientes recebendo obinutuzumabe para o tratamento de linfoma folicular e leucemia linfocítica crônica. Em alguns casos, os eventos foram associados com RRIs e/ou SLT. Nenhum fator de risco de linha de base específico para CID foi identificado. Dois pacientes foram relatados com CID (um grave, um não grave) entre um total de 1.135 pacientes tratados com obinutuzumabe nos três maiores ensaios clínicos controlados patrocinados pela empresa em LF e LLC (CLL11 / BO21004, GALLIUM / BO21223, GADOLIN / GO01297 / GAO4753g). Todos os eventos ocorreram no grupo de tratamento com obinutuzumabe; nenhum caso foi relatado nos grupos comparadores. Todos os eventos ocorreram em 1-2 dias após a primeira infusão. Todos os pacientes continuaram o tratamento (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP):

LEMP foi reportada em pacientes tratados com Gazyva® (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Reativação do vírus da hepatite B:

Casos de reativação do vírus da hepatite B foram reportados em pacientes tratados com Gazyva® (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Piora de condições cardíacas preexistentes:

Casos de eventos cardíacos fatais foram reportados em pacientes tratados com Gazyva® (vide item “Advertências e Precauções”).

Perfuração gastrintestinal:

Casos de perfuração gastrintestinal foram reportados em pacientes que receberam Gazyva®, principalmente em LNH. Observou-se que uma maior proporção de pacientes no braço G-quimioterapia, em comparação com o braço Rquimioterapia experimentaram EAs de Grau 3-5 e EASs. Além disso, uma maior incidência de eventos adversos (EAs) (todos os graus e Graus 3-5) no braço G-chemo comparado com o braço de R-quimioterapia para os seguintes EAs de particular interesse: - IRRs, neutropenia, trombocitopenia, infecções, eventos cardíacos e malignidades secundárias.

Alterações laboratoriais:

Elevações transitórias das enzimas hepáticas (AST, ALT, ALP) foram observadas logo após a primeira infusão de Gazyva®. Para informações adicionais, vide itens anteriores “Informações adicionais de reações adversas selecionadas – Neutropenia e Trombocitopenia”.

Experiência pós comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após aprovação de Gazyva®. Pelo fato dessas reações serem reportadas de forma voluntária por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência de forma confiável ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.  Reações imunes e autoimunes: doença do soro

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cada frasco-ampola de dose única com 40 mL contém Princípio ativo: obinutuzumabe .................................................... 1000 mg (25 mg/mL) Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada, Poloxamer 188 e água para injetáveis.

Dados da petição/notificação que altera Dados da submissão eletrônica Dados das alterações de bulas bula

Data do No. Data do N° do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula

expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS*) relacionadas

1528 –

PRODUTO 1.000 MG SOL DIL

Não Não 0609718/13-

Não 26/07/2013 BIOLÓGICO 23/03/2015 Não aplicável. Nova bula. VP/VPS INFUS IV CT FA VD

aplicável aplicável 9

aplicável - Registro de TRANS X 40 ML

Produto Novo

Bula do profissional de saúde:

• Indicações

• Características Farmacológicas

• Advertências e Precauções

• Posologia e Modo de Usar

1913 - - Reações Adversas

1.000 MG SOL DIL

Não Não Não 0287554/15- PRODUTO Bula do paciente:

01/04/2015 01/04/2015 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

aplicável aplicável aplicável 3 BIOLÓGICO

• Para que este medicamento é TRANS X 40 ML

• Aditamento

indicado?

• O que devo saber antes de usar este

medicamento?

• Como devo usar este medicamento?

• Quais os males que este

medicamento pode me causar? 10463 PRODUTO

BIOLÓGICO 1913 -

Bula do profissional de saúde: 1.000 MG SOL DIL

0632022/15- - Inclusão 0436909/15- PRODUTO

17/07/2015 18/05/2015 18/05/2015 VPS INFUS IV CT FA VD

8 Inicial de 2 BIOLÓGICO - Posologia e Modo de Usar TRANS X 40 ML

Texto de - Aditamento Bula – RDC 60/12

Notificação Bula do profissional de saúde: Notificação de - Advertências e Precauções de Alteração 1.000 MG SOL DIL

0806925/15- 0806925/15- Alteração de

de Texto de 10/09/2015 10/09/2015 Bula do paciente: VP/VPS INFUS IV CT FA VD

10/09/2015 5 5 Texto de Bula

Bula – RDC - O que devo saber antes de usar este TRANS X 40 ML

– RDC 60/12 60/12 medicamento?

Bula do profissional de saúde:

• Resultados de eficácia

• Advertências e precauções

Notificação - Posologia e modo de usar Notificação de de Alteração 1.000 MG SOL DIL

2449457/16- 2449457/16- Alteração de - Reações adversas

03/11/2016 de Texto de 03/11/2016 03/11/2016 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

7 7 Texto de Bula Bula do paciente:

Bula – RDC TRANS X 40 ML – RDC 60/12 60/12 - O que devo saber antes de usar este medicamento?

• Quais os males que este

medicamento pode me causar?

Bula do profissional de saúde:

• Indicações

• Resultados de eficácia

• Características farmacológicas

• Advertências e precauções

• Interações medicamentosas

Notificação Inclusão de - Posologia e modo de usar

de Alteração Nova - Reações adversas 1.000 MG SOL DIL

0203373/17- 0878665/15-

06/02/2017 de Texto de 01/10/2015 Indicação 06/02/2017 Bula do paciente: VP/VPS INFUS IV CT FA VD

9 8

Bula – RDC Terapêutica no TRANS X 40 ML

60/12 País - Para que este medicamento é

indicado?

• Como este medicamento funciona?

• O que devo saber antes de usar este

medicamento?

• Como devo usar este medicamento?

• Quais os males que este

medicamento pode me causar? Notificação Bula do profissional de saúde: Notificação de - Advertências e precauções de Alteração 1.000 MG SOL DIL

0402289/17- 0402289/17- Alteração de

14/03/2017 de Texto de 14/03/2017 14/03/2017 Bula do paciente: VP/VPS INFUS IV CT FA VD

1 1 Texto de Bula

Bula – RDC - O que devo saber antes de usar este TRANS X 40 ML

– RDC 60/12 60/12 medicamento?

Bula do profissional de saúde:

• Indicações

• Resultados de eficácia

• Advertências e precauções

• Interações medicamentosas

Notificação Inclusão de - Posologia e modo de usar

de Alteração Nova - Reações adversas 1.000 MG SOL DIL

0075191/18- 2450134/16-

30/01/2018 de Texto de 31/10/2016 Indicação 29/01/2018 Bula do paciente: VP/VPS INFUS IV CT FA VD

0 5

Bula – RDC Terapêutica no TRANS X 40 ML

60/12 País - Para que este medicamento é

indicado?

• O que devo saber antes de usar este

medicamento?

• Como devo usar este medicamento?

• Quais os males que este

medicamento pode me causar?

10456 – 10456 – Bula do profissional de saúde:

PRODUTO PRODUTO - Advertências e precauções

BIOLÓGICO BIOLÓGICO

1.000 MG SOL DIL

2094532/19- – Notificação 2094532/19- – Notificação

02/09/2019 02/09/2019 02/09/2019 Bula do paciente: VP/VPS INFUS IV CT FA VD

9 de Alteração 9 de Alteração

• O que devo saber antes de usar este TRANS X 40 ML

de Texto de de Texto de

Bula – RDC Bula – RDC medicamento?

60/12 60/12

10456 – 10456 –

PRODUTO PRODUTO

BIOLÓGICO BIOLÓGICO Bula do paciente: 1.000 MG SOL DIL

2104074/19- – Notificação 2104074/19- – Notificação

03/09/2019 03/09/2019 03/09/2019 - Quais os males que este VP INFUS IV CT FA VD

5 de Alteração 5 de Alteração

medicamento pode me causar? TRANS X 40 ML de Texto de de Texto de Bula – RDC Bula – RDC

60/12 60/12

10456 – 10456 –

Bula do profissional de saúde:

PRODUTO PRODUTO

BIOLÓGICO BIOLÓGICO - Advertências e Precauções

1.000 MG SOL DIL

1574084/20- – Notificação 1574084/20- – Notificação - Reações adversas

19/05/2020 19/05/2020 19/05/2020 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

6 de Alteração 6 de Alteração

TRANS X 40 ML

de Texto de de Texto de

Bula do paciente:

Bula – RDC Bula – RDC

60/12 60/12 - O que devo saber antes de usar este

medicamento?

• Quais males que este medicamento

pode me causar?

10456 – 10456 – Bula do profissional de saúde:

PRODUTO PRODUTO - Resultados de Eficácia

BIOLÓGICO BIOLÓGICO - Advertências e Precauções 1.000 MG SOL DIL

2617878/2- – Notificação 2617878/2- – Notificação

07/082020 07/08/2020 07/08/2020 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

08 de Alteração 08 de Alteração

Bula do paciente: TRANS X 40 ML de Texto de de Texto de

Bula – RDC Bula – RDC - O que devo saber antes de usar este

60/12 60/12 medicamento?

10456 – 10456 –

PRODUTO PRODUTO

BIOLÓGICO BIOLÓGICO Bula do profissional de saúde:

• Posologia e modo de usar 1.000 MG SOL DIL

4483331/20- – Notificação 4483331/20- – Notificação

18/12/2020 18/12/2020 18/12/2020 VPS INFUS IV CT FA VD

8 de Alteração 8 de Alteração - Reações adversas TRANS X 40 ML

de Texto de de Texto de Bula – RDC Bula – RDC

60/12 60/12

Bula do profissional de saúde:

10456 – 10456 –

PRODUTO PRODUTO - Advertências e precauções

BIOLÓGICO BIOLÓGICO - Reações adversas

1.000 MG SOL DIL

5252196/21- – Notificação 5252196/21- – Notificação Bula do paciente:

10/12/2021 10/12/2021 10/12/2021 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

4 de Alteração 4 de Alteração - O que devo saber antes de usar este TRANS X 40 ML

de Texto de de Texto de medicamento?

Bula – RDC Bula – RDC

60/12 60/12 - Quais os males que este

medicamento pode me causar? 10456 – 10456 –

PRODUTO PRODUTO

BIOLÓGICO BIOLÓGICO

– Notificação – Notificação Bula do profissional de saúde:

• Características farmacológicas 1.000 MG SOL DIL

1467940/22- de Alteração 1467940/22- de Alteração

31/03/2022 31/03/2022 31/03/2022 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

4 de Texto de 4 de Texto de Bula do paciente: TRANS X 40 ML

Bula – Bula – - Como este medicamento funciona?

publicação publicação no no Bulário Bulário RDC

RDC 60/12 60/12

10456 – Bula do profissional de saúde: PRODUTO - Advertências e Precauções 11343 – BIOLÓGICO - Reações Adversas PRODUTO – Notificação

BIOLÓGICO 1.000 MG SOL DIL

4266782/22- de Alteração 1610588/20-

07/06/2022 21/05/2020 – Alteração de 10/05/2022 Bula do paciente: VP/VPS INFUS IV CT FA VD

5 de Texto de 5

texto de bula TRANS X 40 ML Bula – - O que devo saber antes de usar este relacionada a publicação medicamento ? dados clínicos no Bulário - Quais os males que este RDC 60/12 medicamento pode me causar?

Bula do profissional de saúde:

10456 – - Resultados de eficácia PRODUTO

• Advertências e precauções

BIOLÓGICO

11966 - - Posologia e modo de usar – Notificação

PRODUTOS 1.000 MG SOL DIL

1100851/23- de Alteração 4213664/22- - Reações adversas

16/10/2023 26/05/2022 BIOLÓGICOS 25/09/2023 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

2 de Texto de 4

• 76. Alteração TRANS X 40 ML

Bula – de posologia Bula do paciente: publicação no Bulário - Quais os males que este RDC 60/12 medicamento pode me causar?

10456 – 10456 –

PRODUTO PRODUTO

Bula do profissional da saúde

BIOLÓGICO BIOLÓGICO

– Notificação – Notificação - Advertências e precauções

1.000 MG SOL DIL

1653935/24- de Alteração 1653935/24- de Alteração

03/12/2024 03/12/2024 03/12/2024 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

3 de Texto de 3 de Texto de Bula do paciente TRANS X 40 ML

Bula – Bula –

• Quais males que este medicamento

publicação publicação no pode me causar? no Bulário Bulário RDC

RDC 60/12 60/12

10456 – 10456 –

PRODUTO PRODUTO

Bula do profissional da saúde

BIOLÓGICO BIOLÓGICO

– Notificação – Notificação - Advertências e Precauções

1.000 MG SOL DIL

1743527/24- de Alteração 1743527/24- de Alteração

20/12/2024 20/12/2024 20/12/2024 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

1 de Texto de 1 de Texto de Bula do paciente TRANS X 40 ML

Bula – Bula –

• Quais os males que este

publicação publicação no medicamento pode me causar? no Bulário Bulário RDC

RDC 60/12 60/12

10456 – 10456 –

PRODUTO PRODUTO Bula do profissional da saúde

BIOLÓGICO BIOLÓGICO - Posologia e Modo de Usar

– Notificação – Notificação - Reações Adversas 1.000 MG SOL DIL

de Alteração de Alteração

29/04/2025 0574151/25- 29/04/2025 0574151/25- 29/04/2025 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

de Texto de de Texto de

7 7 Bula do paciente TRANS X 40 ML

Bula – Bula –

publicação publicação no - Quais os males que este

no Bulário Bulário RDC medicamento pode me causar?

RDC 60/12 60/12

Bula do profissional da saúde

• Indicações

• Resultados de eficácia

• Características farmacológicas

10456 –

• Advertências e precauções

PRODUTO 11967 -

BIOLÓGICO PRODUTOS - Posologia e modo de usar

– Notificação BIOLÓGICOS - Reações adversas

1.000 MG SOL DIL

Não de Alteração 0657948/25- - 77a. Inclusão

07/01/2026 15/05/2025 05/01/2026 VP/VPS INFUS IV CT FA VD

disponível de Texto de 5 ou

Bula do paciente TRANS X 40 ML Bula – modificação

publicação de indicação - Para que este medicamento é

no Bulário terapêutica indicado?

RDC 60/12 - O que devo saber antes de usar este medicamento?

• Como devo usar este medicamento?

• Quais os males que este

medicamento pode me causar? *VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde