Phesgo

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Phesgo®. Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso você não esteja seguro(a) a respeito de determinado item, por favor, informe ao(à) seu(sua) médico(a).

Câncer de Mama Inicial Phesgo® está indicado, em combinação com quimioterapia*, para:  Tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial com elevado risco de recorrência (tanto para > 2 cm de diâmetro quanto para linfonodo positivo) como parte de um esquema terapêutico completo para o câncer de mama inicial  Tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial com elevado risco de recorrência.

*(Vide item 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Câncer de Mama Metastático Phesgo® está indicado, em combinação com docetaxel, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não operável, que não tenham recebido tratamento anterior com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática.

Phesgo® contém pertuzumabe e trastuzumabe, que são anticorpos monoclonais recombinantes humanizados direcionados contra a proteína HER2 da célula de câncer, e fazem com que ela pare de se multiplicar e se autodestrua. Além disso, pertuzumabe e trastuzumabe agem na toxicidade celular por meio de determinados anticorpos do

organismo. Pertuzumabe é capaz de inibir sozinho a multiplicação de células tumorais humanas, no entanto, a associação com trastuzumabe aumenta bastante essa propriedade. A hialuronidase presente na formulação de Phesgo® aumenta a permeabilidade do tecido subcutâneo ao despolimerizar o hialuronano. Nas doses administradas, a hialuronidase atua localmente e de modo transitório.

Phesgo® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida a pertuzumabe, trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

Cardiomiopatia:

Phesgo® pode causar hipertensão, arritmias, disfunção cardíaca do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca incapacitante, cardiomiopatia e morte cardíaca. Phesgo® pode causar diminuição assintomática da FEVE (fração de ejeção ventricular esquerda), ou seja, pode diminuir a capacidade que o coração tem de bombear sangue para o organismo. Uma maior incidência de diminuição da FEVE foi observada em pacientes tratados com pertuzumabe intravenoso, trastuzumabe intravenoso e docetaxel. Um aumento de 4 a 6 vezes na incidência de disfunção miocárdica sintomática foi relatado em pacientes que receberam trastuzumabe, com a incidência absoluta mais alta ocorrendo quando o trastuzumabe foi administrado com uma antraciclina. Os pacientes que recebem antraciclina após a descontinuação de Phesgo® também podem estar em maior risco de desenvolver disfunção cardíaca. Antes do início da administração de Phesgo® seu(sua) médico(a) precisará realizar uma avaliação cardíaca rigorosa e durante o tratamento solicitará a avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo em intervalos regulares para verificar se você pode receber Phesgo®. Após a conclusão da administração de Phesgo®, o monitoramento de cardiomiopatia e avaliação das medições da FEVE continuará a ser realizado.

Eventos pulmonares:

Phesgo® pode causar toxicidade pulmonar grave e fatal. Essas reações adversas foram relatadas com trastuzumabe intravenoso. A toxicidade pulmonar inclui dispneia (dificuldade em respirar), pneumonite intersticial (doença pulmonar caracterizada por um declínio progressivo na função pulmonar), infiltrados pulmonares (infiltração no tecido pulmonar), derrames pleurais (acúmulo anormal de líquido no espaço pleural), edema pulmonar não cardiogênico (caracterizado pela insuficiência respiratória de causa não cardíaca), insuficiência pulmonar (incapacidade do pulmão em realizar as trocas gasosas, não oxigenando adequadamente o sangue) e hipóxia (baixa concentração de oxigênio no sangue), síndrome da angústia respiratória aguda (acúmulo anormal de fluídos nos alvéolos pulmonares, diminuindo a capacidade do pulmão de oxigenar o sangue) e fibrose pulmonar (caracterizada pela formação cicatrizes no tecido pulmonar que prejudica a elasticidade e, consequentemente, a troca gasosa). Os pacientes com doença pulmonar intrínseca sintomática ou com envolvimento tumoral extenso dos pulmões resultando em dispneia em repouso parecem apresentar toxicidade mais grave. Eventos pulmonares graves foram relatados com o uso de trastuzumabe no cenário pós-comercialização. Esses eventos foram ocasionalmente fatais. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrados pulmonares (infiltração no tecido pulmonar), síndrome da angústia respiratória aguda (acúmulo anormal de fluídos nos alvéolos pulmonares, diminuindo a capacidade do pulmão de oxigenar o sangue), pneumonia, pneumonite, derrame pleural (acúmulo anormal de líquido no espaço pleural), dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória. Os fatores de risco associados à doença pulmonar intersticial incluem terapia anterior ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por estarem associadas a ela, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Esses eventos podem ocorrer como parte de uma reação relacionada à infusão ou com início tardio. Pacientes que apresentam dispneia (dificuldade em respirar) em repouso devido a complicações de malignidade avançada e comorbidades podem ter risco aumentado de eventos pulmonares. Portanto, esses pacientes não devem ser tratados com Phesgo®. Deve-se ter cuidado com a pneumonite, especialmente em pacientes tratados concomitantemente com taxanos.

Níveis baixos de glóbulos brancos e febre (neutropenia febril):

Quando o Phesgo® é administrado com quimioterapia, o número de glóbulos brancos pode diminuir e pode ocorrer febre. Se você tiver inflamação do trato digestivo (por exemplo, mucosite ou diarreia), pode ser mais provável que desenvolva este efeito colateral. Se a febre persistir por vários dias, isso pode ser um sinal de piora do seu estado e você deve entrar em contato com o seu médico.

Reações relacionadas à administração:

Phesgo® foi associado a reações relacionadas com a injeção. As reações relacionadas à injeção foram definidas como qualquer reação sistêmica com sintomas como febre, calafrios, cefaleia, provavelmente devido à liberação de citocinas que ocorre 24 horas após a administração de Phesgo®. Embora não tenham sido observados resultados fatais resultantes de reações relacionadas com a injeção com Phesgo®, deve ter-se cuidado, uma vez que reações fatais relacionadas com a infusão foram associadas a pertuzumabe intravenoso em combinação com trastuzumabe intravenoso e quimioterapia.

Reações de hipersensibilidade/ anafilaxia:

Os pacientes devem ser observados de perto quanto a reações de hipersensibilidade. Foram observadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia e acontecimentos fatais, com pertuzumabe em combinação com trastuzumabe e quimioterapia. A maioria das reações anafiláticas ocorreram nos primeiros 6 - 8 ciclos de tratamento, quando pertuzumabe e trastuzumabe foram administrados em combinação com quimioterapia. Os medicamentos para tratar essas reações, bem como o equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato. O profissional de saúde irá interromper definitivamente a administração de Phesgo® em caso de reações de hipersensibilidade graves (por exemplo, anafilaxia), broncoespasmo ou síndrome da dificuldade respiratória aguda (vide item “6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”, subitem “Modificações de dose”).

Diarreia:

O tratamento com Phesgo® pode causar diarreia grave. Pacientes com mais de 65 anos de idade têm maior risco de diarreia em comparação com pacientes com menos de 65 anos. Se tiver diarreia grave durante o tratamento, o seu médico pode receitar-lhe medicamentos para controlar a diarreia. O seu médico também pode interromper o tratamento com Phesgo® até que a diarreia esteja controlada.

Fertilidade:

Pertuzumabe: não foram realizados estudos específicos de fertilidade em animais para avaliar o efeito do pertuzumabe. Não foram observados efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos em estudos de toxicidade de dose repetida de pertuzumabe com duração até seis meses em macacos cynomolgus. Trastuzumabe: os estudos de reprodução realizados em macacos cynomolgus com trastuzumabe não revelaram evidência de diminuição da fertilidade nas fêmeas de macacos cynomolgus.

Uso durante a gravidez e lactação:

Phesgo® pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Os estudos em animais demonstraram que o uso de pertuzumabe e trastuzumabe provocou oligoidrâmnio (diminuição do líquido dentro do útero durante a fase de formação dos órgãos) em macacas prenhas, acompanhado de hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas, atraso no desenvolvimento dos rins do feto e até óbito do embrião ou feto. Dessa forma, com base nesses estudos realizados em animais e no mecanismo de ação, é considerado que Phesgo® tenha potencial de causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas. O status de gravidez deve ser verificado antes do início do tratamento, uma vez que a exposição ao Phesgo® durante a gravidez ou nos 7 meses anteriores à concepção pode resultar em danos fetais.

Contracepção Mulheres com potencial reprodutivo são aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 7 meses após a última dose de Phesgo®.

Gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Phesgo® deve ser evitado durante a gravidez e a lactação. Antes de iniciar o tratamento com Phesgo®, seu (sua) médico(a) solicitará exames para verificar ocorrência de gravidez. Se você engravidar durante o uso de Phesgo®, informe imediatamente ao (à) seu(sua) médico(a), pois um acompanhamento médico cuidadoso deve ser realizado quanto à ocorrência de oligoidrâmnio (pouco líquido amniótico).

Amamentação Não há informações sobre a presença de pertuzumabe, trastuzumabe ou hialuronidase no leite humano, os efeitos na criança amamentada ou os efeitos na produção de leite. Os anticorpos humanos em geral passam para o leite materno.

Como Phesgo® é um anticorpo, existe a possibilidade de que ele passe para o leite materno, e não se sabe quais são os riscos para a criança amamentada com esse leite. Por isso, é preciso optar entre manter o aleitamento ou receber o medicamento. Informe ao(à) seu(sua) médico(a) se estiver amamentando.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Uso em crianças:

A segurança e a eficácia de Phesgo® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso em idosos:

Os estudos clínicos de Phesgo® não incluíam números suficientes de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondiam de maneira diferente dos pacientes mais jovens.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Phesgo® possui influência mínima na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Reações relacionadas à injeção e tontura podem ocorrer durante o tratamento com Phesgo®.

Interações medicamentosas:

Os pacientes que recebem antraciclina após interromperem a administração de Phesgo® podem estar em maior risco de desenvolver disfunção cardíaca devido ao longo período de eliminação (washout) de Phesgo®. Se possível, evite o uso de terapia à base de antraciclina por até 7 meses após a interrupção da administração de Phesgo®. Caso sejam utilizadas antraciclinas, sua função cardíaca será monitorada. Não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamentosa com Phesgo® Imunogenicidade A incidência observada de anticorpos anti-fármaco (ADA) é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Diferenças nos métodos dos ensaios impedem comparações significativas da incidência de ADA no ensaio descrito abaixo, incluindo aqueles do Phesgo® ou dos medicamentos pertuzumabe ou trastuzumabe Durante o tratamento e pós-tratamento com administração subcutânea de Phesgo® e administração concomitante com quimioterapia neoadjuvante no estudo FeDeriCa, a incidência de anticorpos anti-pertuzumabe e anti-trastuzumabe foi de 12,9% (31/241) e 2,1% (5/241), respectivamente. Durante o tratamento e pós-tratamento com pertuzumabe e trastuzumabe intravenosos e administração concomitante com quimioterapia neoadjuvante, a incidência de anticorpos anti-pertuzumabe e anti-trastuzumabe foi de 10,6% (26/245) e 0,4% (1/245), respectivamente. A incidência de anticorpos neutralizantes (NAb) para pertuzumabe e trastuzumabe foi de 6% (2/31) e 20% (1/5), respectivamente, em pacientes tratados com Phesgo®. As incidências correspondentes de NAb foram de 11,5% (3/26) e 0% (0/1), respectivamente, em pacientes tratados com pertuzumabe e trastuzumabe intravenosos. Devido aos dados limitados de imunogenicidade, o efeito dos anticorpos anti-pertuzumabe e anti-trastuzumabe na farmacocinética e eficácia do Phesgo® é desconhecido. Não houve efeito clinicamente significativo identificado dos anticorpos anti-pertuzumabe e anti-trastuzumabe na segurança do Phesgo®. No estudo FeDeriCa, a incidência de anticorpos anti-rHuPH20 foi de 6,3% (15/238) e a incidência de NAb foi de 0% (0/15) em pacientes tratados com Phesgo®. Devido aos dados limitados de imunogenicidade, o impacto clínico dos anticorpos anti-rHuPH20 é desconhecido.

Até o momento, não há informações de que Phesgo® possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o(a) seu(sua) médico(a).

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Phesgo® em frasco-ampola deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC) e dentro de sua embalagem original para proteger da luz. NÃO CONGELE. NÃO AGITE. O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A injeção de Phesgo® é uma solução estéril, sem conservantes, límpida a opalescente, incolor a levemente acastanhada, fornecida em frascos-ampola de dose única para administração subcutânea.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte no lixo doméstico deve ser evitado. Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Phesgo® deve ser utilizado por injeção via subcutânea. Phesgo® é destinado apenas à utilização subcutânea na coxa. Não administrar por via intravenosa. Phesgo® apresenta instruções posológicas diferentes em relação aos produtos pertuzumabe e trastuzumabe intravenosos. O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento. Phesgo® é destinado somente para uso único. Tanto para a dose inicial como para a dose de manutenção, cada frasco ampola de Phesgo® correspondente está pronto para uso de uma injeção subcutânea, e não deve ser diluído. Você será monitorado por, no mínimo, 30 minutos após a dose inicial de Phesgo® e por 15 minutos após cada dose de manutenção de Phesgo® para detectar sinais ou sintomas de hipersensibilidade ou reações relacionadas à administração. Medicamentos para tratar essas reações, bem como equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato.

Administração Este medicamento somente poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.

Doses e cronogramas recomendados As doses e os cronogramas de administração recomendados para Phesgo® são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 - Dose e Cronograma de Administração Recomendados

Dose Concentração Instruções de Administração

Dose inicial 1.200 mg de pertuzumabe, 600 mg de trastuzumabe e Administrar por via subcutânea

30.000 unidades de hialuronidase em 15 mL durante aproximadamente 8 minutos (1.200 mg, 600 mg e 30.000 unidades/15 mL)

Dose de 600 mg de pertuzumabe, 600 mg de trastuzumabe e Administrar por via subcutânea

manutenção 20.000 unidades de hialuronidase em 10 mL durante aproximadamente 5 minutos a

(administrar a cada (600 mg, 600 mg e 20.000 unidades/10 mL) cada 3 semanas

3 semanas)

Não é necessário nenhum ajuste da dose de Phesgo® para peso corporal do paciente ou regime de quimioterapia concomitante. Os pacientes que atualmente recebem pertuzumabe e trastuzumabe por via intravenosa podem fazer a transição para Phesgo®.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama (antes da cirurgia) Phesgo® deve ser administrado a cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos, como parte de um dos seguintes esquemas de tratamento para câncer de mama inicial. Consulte a bula de Perjeta® (pertuzumabe) para obter informações sobre a dose recomendada e modificações da dose. Após uma cirurgia, os pacientes devem continuar recebendo Phesgo® para completar 1 ano de tratamento (até 18 ciclos) ou até recorrência da doença ou toxicidade não manejável, o que ocorrer primeiro, como parte de um regime completo para câncer de mama em estágio inicial.

Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama (após a cirurgia) Phesgo® deve ser administrado a cada 3 semanas por um ano no total (até 18 ciclos) ou até recorrência da doença ou toxicidade não manejável, o que ocorrer primeiro, como parte de um esquema completo para câncer de mama inicial, incluindo quimioterapia padrão à base de antraciclina e/ou taxano. Phesgo® deve iniciar no Dia 1 do primeiro ciclo contendo taxano.

Tratamento de Câncer de Mama Metastático Quando administrado com Phesgo®, a dose inicial de docetaxel recomendada é de 75 mg/m 2 administrada por via intravenosa. A dose pode ser escalonada até 100 mg/m2, administrada a cada 3 semanas, se a dose inicial for bem tolerada. Phesgo® pode ser utilizado até que seja constatada progressão do câncer ou até que você apresente toxicidade que não possa ser tratada, o que ocorrer primeiro.

Modificações de dose Cardiomiopatia Seu (sua) médico(a) irá avaliar a FEVE antes de introduzir Phesgo® e a intervalos regulares durante o tratamento. De acordo com os resultados modificações de dose podem ser necessárias

Hipersensibilidade e reações relacionadas à administração O profissional de saúde interromperá a injeção imediatamente se você apresentar uma reação de hipersensibilidade grave (por exemplo, anafilaxia). A administração de Phesgo® será descontinuada permanentemente em pacientes que apresentam anafilaxia ou reações relacionadas à injeção graves. Medicamentos para tratar essas reações, bem como equipamentos de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato. Em pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade de Grau 1 ou 2 reversíveis, o profissional de saúde irá considerar o uso de pré-medicação com analgésico, antipirético ou anti-histamínico antes da readministração de Phesgo®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Para doses atrasadas ou perdidas de Phesgo®, se o tempo entre duas injeções sequenciais for inferior a 6 semanas, será administrada a dose de manutenção de 600 mg de pertuzumabe/600 mg de trastuzumabe. Não aguarde até a próxima dose planejada. Se o tempo entre duas injeções sequenciais for de 6 semanas ou mais, será administrada novamente a dose inicial de 1200 mg de pertuzumabe/600 mg de trastuzumabe, seguida posteriormente, a cada 3 semanas, de uma dose de manutenção de 600 mg de pertuzumabe/600 mg de trastuzumabe. Para modificações de dose de quimioterápicos é necessário consultar as informações nas bulas dos respectivos produtos.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Experiência em estudos clínicos Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as frequências de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as frequências nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as frequências observadas na prática clínica.

Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais comuns (≥ 30%) relatadas em pacientes tratados com Phesgo® ou pertuzumabe intravenoso em combinação com trastuzumabe e quimioterapia foram alopecia (queda de cabelo), diarreia, náusea, anemia e astenia (desânimo). Os eventos adversos graves mais comuns (≥1%) relatados em pacientes tratados com Phesgo® ou pertuzumabe intravenoso em combinação com trastuzumabe foram neutropenia febril, insuficiência cardíaca, febre, neutropenia, sepse neutropênica, contagem de neutrófilos diminuída e pneumonia. O perfil de segurança de Phesgo® foi de forma geral consistente com o perfil de segurança conhecido de pertuzumabe intravenoso em combinação com trastuzumabe, com adição de reação no local da injeção.

Tratamento Neoadjuvante e Adjuvante de Câncer de Mama A segurança de Phesgo® foi avaliada em um estudo aberto, multicêntrico e randomizado (FeDeriCa) conduzido em 500 pacientes com câncer de mama em estágio inicial com superexpressão de HER2. Os pacientes foram randomizados para receber Phesgo® (1.200 mg de pertuzumabe, 600 mg de trastuzumabe e 30.000 unidades de hialuronidase/15 mL) seguido a cada 3 semanas por uma dose de manutenção de 600 mg de pertuzumabe, 600 mg de trastuzumabe e 20.000 unidades de hialuronidase/10 mL ou pelas doses recomendadas para pertuzumabe e trastuzumabe intravenosos. Os pacientes foram randomizados para receber 8 ciclos de quimioterapia neoadjuvante, com administração concomitante de 4 ciclos de Phesgo® ou pertuzumabe e trastuzumabe intravenosos durante os ciclos 5 a 8, seguida por cirurgia. Após uma cirurgia, os pacientes continuaram a terapia com Phesgo® ou pertuzumabe intravenoso e trastuzumabe (administrado por via intravenosa ou subcutânea) conforme o tratamento recebido antes da cirurgia por outros 14 ciclos para completar 18 ciclos. A duração mediana do tratamento com Phesgo® foi de 24 semanas (faixa: 0-42 semanas). Reações adversas sérias ocorreram em 16% dos pacientes que receberam Phesgo®. As reações adversas sérias em > 1% dos pacientes incluíam neutropenia febril (4%), sepse neutropênica (1%) e contagem de neutrófilos reduzida (1%). Uma reação adversa fatal ocorreu em 1 dos 248 (0.4%) pacientes, sendo decorrente de infarto agudo do miocárdio, e ocorreu antes do início do tratamento com Phesgo® direcionado contra HER2. Reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de qualquer medicamento do estudo ocorreram em 8% dos pacientes no braço de tratamento com Phesgo®. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de Phesgo® foram fração de ejeção reduzida (1,2%), insuficiência cardíaca (0,8%) e pneumonite/fibrose pulmonar (0,8%). Interrupções da administração devido a uma reação adversa ocorreram em 40% dos pacientes que receberam Phesgo®. As reações adversas que exigiram a interrupção da administração em > 1% dos pacientes que receberam Phesgo® incluíam neutropenia (8%), contagem de neutrófilos reduzida (4%) e diarreia (7%). A Tabela 2 resume as reações adversas no estudo FeDeriCa.

Tabela 2 - Reações adversas (≥ 5%) em pacientes que receberam Phesgo® no estudo FeDeriCa

Phesgo® Pertuzumabe intravenoso (n=248) mais trastuzumabe intravenoso ou subcutâneo Reações Adversas (n=252)

Todos os Graus Todos os Graus

Graus 3–4 Graus 3–4

% % % %

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia (queda de cabelo) 77 0,0 71 0,4

Pele seca 15 0,4 13 0,0

Erupção cutânea 16 0,4 21 0,0

Descoloração da unha 9 0,0 6 0,0

Eritema (coloração avermelhada da pele) 9 0,0 5 0,0

Dermatite (inflamação na pele) 7 0,0 6 0,0

Distúrbio ungueal (alterações nas unhas) 7 0,0 7 0,4

Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (reação de pele em que surgem bolinhas

nas palmas das mãos e plantas dos pés) 6 0,8 5 0,4

Phesgo® Pertuzumabe intravenoso (n=248) mais trastuzumabe intravenoso ou subcutâneo Reações Adversas (n=252)

Todos os Graus Todos os Graus

Graus 3–4 Graus 3–4

% % % %

Distúrbios gastrointestinais

Náusea 60 2 61 1,6

Diarreia 60 7 57 4,8

Estomatite (inflamação da boca) 25 0,8 24 0,8

Constipação 22 0,0 21 0,0

Vômito 20 0,8 19 1,2

Dispepsia (má digestão) 14 0,0 12 0,0

Hemorroidas 9 0,0 4.0 0,0

Dor abdominal superior 8 0,0 6 0,0

Dor abdominal 9 0,4 6 0,0

Distúrbios do sangue e do sistema linfático Anemia (diminuição dos glóbulos

vermelhos no sangue) 36 1,6 43 4,4

Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos – no

sangue) 22 14 27 14

Leucopenia (diminuição na contagem de

glóbulos brancos no sangue) 9 2,4 14 2

Neutropenia febril (febre na vigência de

diminuição de neutrófilos no sangue) 7 7 6 6

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Astenia (desânimo) 31 0,4 32 2,4

Fadiga 29 2 24 2

Inflamação da mucosa 15 0,8 20 1,2

Reação no local da injeção 15 0,0 0,8 0,0

Febre 13 0,0 16 0,4

Edema periférico 8 0,0 10 0,0

Mal-estar 7 0,0 6 0,4

Doença semelhante à gripe 5 0,0 3,6 0,0

Distúrbios do sistema nervoso

Disgeusia (alteração do paladar) 17 0,0 14 0,0

Neuropatia sensorial periférica (lesão

sensorial de nervo periférico) 16 0,8 14 0,4

Dor de cabeça 17 0,0 25 0,8

Neuropatia periférica (lesão de nervo

periférico) 12 0,4 15 2

Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com

formigamento ou dormência) 10 0,8 8 0,0

Tontura 13 0,0 11 0,0

Investigações

Peso reduzido 11 0,8 6 0,8

Phesgo® Pertuzumabe intravenoso (n=248) mais trastuzumabe intravenoso ou subcutâneo Reações Adversas (n=252)

Todos os Graus Todos os Graus

Graus 3–4 Graus 3–4

% % % %

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Mialgia (dor muscular) 25 0,4 19 0,4

Artralgia (dor nas articulações) 24 0,0 28 0,4

Dor nas costas 10 0,0 4,8 0,0

Dor óssea 7 0,0 5 0,0

Dor nas extremidades 6 0,0 8 0,0

Espasmos musculares

(contração muscular involuntária) 6 0,0 7 0,0

Dor musculoesquelética 6 0,4 8 0,0

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Tosse 15 0,4 13 0,0

Epistaxe (sangramento nasal) 12 0 14 0,4

Dispneia (dificuldade em respirar) 10 1,2 5 0,0

Rinorreia (corrimento nasal excessivo) 7 0,0 4,4 0,0

Infecções e infestações

Infecção do trato respiratório superior 11 0,0 8 0,8

Nasofaringite (resfriado) 9 0,0 10 0,0

Paroníquia (inflamação da pele em torno

da unha) 7 0,4 3,6 0,0

Infecção do trato urinário 7 0,4 5 0,0

Lesão, intoxicação e complicações do procedimento

Dor relacionada ao procedimento 13 0,0 10 0,0

Lesão cutânea por radiação 19 0,4 19 0,4

Reação relacionada à infusão 3,6 0,0 15 0,8

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Apetite reduzido 17 0,8 19 0,4

Hipocalemia (concentração de potássio no

sangue inferior ao normal) 7 1,6 8 0,0

Transtornos psiquiátricos

Insônia 17 0,0 13 0,4

Distúrbios oculares

Aumento da lacrimação 5 0,4 6 0,0

Olho seco 5 0,4 3,2 0,0

Distúrbios vasculares

Rubor 12 0,0 13 0,0

As reações adversas clinicamente relevantes em < 5% dos pacientes que receberam Phesgo® incluem fração de ejeção reduzida (3,6%) e prurido (3,2%). No estudo FeDeriCa, quando o Phesgo® foi administrado sozinho, as reações adversas ocorreram em menos de 10% dos pacientes, com exceção de lesão cutânea por radiação (20%), artralgia (19%), diarreia (17%), reação no local da injeção (13%), dispepsia (12%), astenia (11%), ondas de calor (11%) e prurido (10%).

A Tabela 3 resume as anormalidades laboratoriais no estudo FeDeriCa.

Tabela 3 - Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 5%) que Pioraram desde o Período Basal em Pacientes que Receberam Phesgo® no Estudo FeDeriCa 1

Phesgo® Pertuzumabe intravenoso (n=248) mais trastuzumabe intravenoso ou subcutâneo (n=252)

Todos os Graus Todos os Graus

Graus 3–4 Graus 3–4

Anormalidade Laboratorial % % % %

Hematologia

Hemoglobina (reduzida) 90 2,8 92 4,4

Linfócitos, Absolutos (reduzidos) 89 37 88 36

Contagem Total de Leucócitos (reduzida) 82 25 78 25

Neutrófilos, Totais Absolutos (reduzidos) 68 30 67 33

Plaquetas (reduzidas) 27 0,0 28 0,4

Química

Creatinina (elevada) 84 0,0 87 0,4

Alanina aminotransferase (elevada) 58 1,6 68 2,4

Aspartato aminotransferase (elevado) 50 0,8 58 0,8

Potássio (reduzido) 17 5,2 17 2,8

Albumina (reduzida) 16 0,0 20 0,4

Potássio (elevado) 13 1,2 9 0,0

Sódio (reduzido) 13 0,4 10 1,6

Bilirrubina (elevada) 9 0,0 9 0,4

Glicose (reduzida) 9 0,0 9 0,4

Sódio (elevado) 7 0,8 10 0,8

1 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 163 a 252 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Experiência em Outros Estudos Clínicos Câncer de Mama Mestastático As reações adversas (RADs) descritas na tabela 4 foram identificadas em 804 pacientes com câncer de mama HER2-positivo tratados no estudo CLEOPATRA. Pacientes foram randomizados para receber tanto Perjeta ® (pertuzumabe) em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel ou placebo em combinação com Herceptin ® (trastuzumabe) e docetaxel. A duração média do tratamento no estudo foi de 18,1 meses por paciente no grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) e 11,8 meses para os pacientes no grupo tratado com placebo. Nenhum ajuste de dose foi permitido para Perjeta® (pertuzumabe) ou Herceptin® (trastuzumabe). Reações adversas que resultaram em descontinuação definitiva de todos os tratamentos do estudo foram 6% no grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) e 5% para os pacientes no grupo tratado com placebo. A reação adversa mais comum (> 1%) que levou à descontinuação do tratamento completo do estudo foi disfunção ventricular esquerda (1% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) e 2% dos pacientes no grupo tratado com placebo). As reações adversas mais comuns que levaram a descontinuação apenas do docetaxel foram edema, fadiga, edema periférico, neuropatia periférica, neutropenia, distúrbio ungueal e derrame pleural. A Tabela 4 apresenta as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe). O perfil de segurança de Perjeta ® (pertuzumabe) permaneceu inalterado com um adicional de 2,75 anos de follow-up (acompanhamento médio total de 50 meses) no estudo CLEOPATRA.

As reações adversas mais comuns (>30%) observadas com Perjeta ® (pertuzumabe) em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, rash e neuropatia periférica. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarreia, neuropatia periférica, anemia, astenia e fadiga. Um aumento na incidência de neutropenia febril foi observado em pacientes asiáticos em ambos os braços de tratamento, em comparação com pacientes de outras raças e de outras regiões geográficas. Entre os doentes asiáticos, a incidência de neutropenia febril foi maior no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe) (26%) em comparação com o grupo tratado com placebo (12%).

Tabela 4 – Resumo das RADs mais comuns (> 10%) em pacientes do grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) no estudo CLEOPATRA Perjeta® (pertuzumabe) + Herceptin® (trastuzumabe) Placebo + Herceptin® + docetaxel (trastuzumabe) + docetaxel n=407 n=397

Classe de sistema orgânico Frequência % Frequência %

Todos

Todos Graus os Graus

os graus 3–4 graus 3–4

% % % %

Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 37 2 37 3

Inflamação de mucosa 28 1 20 1

Astenia 26 2 30 2

Edema periférico 23 0,5 30 0,8

Febre 19 1 18 0,5

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia 61 0 60 0,3

Rash (erupção cutânea) 34 0,7 24 0,8

Distúrbio ungueal 23 1 23 0,3

Prurido 14 0 10 0

Pele seca 11 0 4 0

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia 67 8 46 5

Náusea 42 1 42 0,5

Vômito 24 1 24 2

Estomatite 19 0,5 15 0,3

Constipação 15 0 25 1

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia 53 49 50 46

Anemia 23 2 19 4

Leucopenia 18 12 20 15

Neutropenia febril* 14 13 8 7

Distúrbios do sistema nervoso

Neuropatia periférica 32 3 34 2

Dor de cabeça 21 1 17 0,5

Disgeusia 18 0 16 0

Tontura 13 0,5 12 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Mialgia 23 1 24 0,8

Artralgia 15 0,2 16 0,8

Infecções e infestações

Infecções do trato respiratório superior 17 0,7 13 0

Nasofaringite 12 0 13 0,3

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispneia 14 1 16 2

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução do apetite 29 2 26 2

Distúrbios oculares

Aumento do lacrimejamento 14 0 14 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 13 0 13 0

*Nesta tabela, está indica uma reação adversa que tem sido relatada em associação com um desfecho fatal.

As seguintes reações adversas comuns clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Perjeta® (pertuzumabe) no estudo CLEOPATRA: Infecções e infestações: Paroníquia (7% no grupo tratado com Perjeta® vs. 4% no grupo tratado com placebo).

Reações adversas reportadas em pacientes recebendo Perjeta® (pertuzumabe) e Herceptin® (trastuzumabe) após a descontinuação de docetaxel. No estudo CLEOPATRA, as reações adversas foram relatadas com menos frequência após a descontinuação do tratamento com docetaxel. Todas as reações adversas no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe) e Herceptin® (trastuzumabe) ocorreram em < 10% dos pacientes, com a exceção de diarreia (19%), infecção do trato respiratório superior (13%), exantema (12%), dor de cabeça (11%), e fadiga (11%).

Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (NEOSPHERE) No estudo NEOSPHERE, as reações adversas mais comuns observadas com Perjeta® (pertuzumabe) em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, administrados durante 4 ciclos, foram semelhantes aos observados no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe) no estudo CLEOPATRA. As reações adversas mais comuns (> 30%) foram alopecia, neutropenia, diarreia e náusea. As reações adversas NCI-CTCAE (versão 3) graus 3 – 4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia e diarreia. Neste grupo, um doente interrompeu o tratamento neoadjuvante permanentemente, devido a um evento adverso. A Tabela 5 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® (pertuzumabe) para o câncer de mama no estudo

NEOSPHERE.

Tabela 5 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo NEOSPHERE Perjeta®

® Perjeta® (pertuzumabe) Perjeta ®

Herceptin ® (pertuzumabe) + Herceptin (pertuzumabe) (trastuzumabe)+ docetaxel + Herceptin®

Classe de sistema (trastuzumabe)+ docetaxel + docetaxel

n=107 (trastuzumabe)

orgânico n=107 n=108

Frequência n=108 Frequência Frequência % Frequência % % % Todos Todos

Todos os Graus 3 – Todos os Graus Graus

Graus 3 – 4 os os

graus 4 graus 3–4 3–4

% graus graus

% % % % %

% % Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 27 0 26 0,9 12 0 26 1

Inflamação de

21 0 26 2 3 0 26 0

mucosas

Astenia 18 0 21 2 3 0 16 2

Febre 10 0 17 0 8 0 9 0

Edema periférico 10 0 3 0 0,9 0 5 0

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia 66 0 65 0 3 0 67 0

Rash (erupção

21 2 26 0,9 11 0 29 1

cutânea) Distúrbios gastrintestinais

Diarreia 34 4 46 6 28 0 54 4

Náusea 36 0 39 0 14 0 36 1

Estomatite 7 0 18 0,0 5 0 10 0

Vômito 12 0 13 0 5 0 16 2

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia 64 59 50 45 0,9 0,9 65 57

Leucopenia 21 11 9 5 0 0 14 9

Distúrbios do sistema nervoso

Disgeusia 10 0 15 0 5 0 7 0

Dor de cabeça 11 0 11 0 14 0 13 0

Neuropatia sensorial

12 0,9 8 0,9 2 0 11 0

periférica Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Mialgia 22 0 22 0 9 0 21 0

Artralgia 8 0 10 0 5 0 10 0

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução do apetite 7 0 14 0 2 0 15 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 11 0 8 0 4 0 9 0

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta® (pertuzumabe) no estudo NEOSPHERE: (Ptz = Perjeta®; H = Herceptin® [trastuzumabe], D = Docetaxel):

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia (7% no braço H + D, 3% no braço Ptz + H + D, 5% no braço Ptz + He 9% no braço Ptz + D), neutropenia febril (7% no braço H + D, 8% no braço Ptz + H + D, 0% no braço Ptz + H e 7% no braço Ptz + D).

Distúrbios do sistema nervoso: tonturas (4% no grupo H + D, 3% no braço Ptz + H + D, 6% no braço Ptz + H e 3% no braço Ptz + D).

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (3% no grupo H + D, 5% no braço Ptz + H + D, 2% no braço Ptz + H e 7% no braço Ptz + D).

Distúrbios oculares: aumento do lacrimejamento (2% no grupo H + D, 4% no braço Ptz + H + D, 1% no braço Ptz + H, e de 4% no braço Ptz + D).

Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (TRYPHAENA) No estudo TRYPHAENA, quando Perjeta® (pertuzumabe) foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel por 3 ciclos após 3 ciclos de FEC, as reações adversas mais frequentes (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, neutropenia, vômitos e fadiga. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, diarreia, disfunção ventricular esquerda, anemia, dispneia, náusea e vômito. Da mesma forma, quando Perjeta® (pertuzumabe) foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina, e Herceptin® (trastuzumabe) durante 6 ciclos, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, vómitos, anemia e trombocitopenia. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia, diarreia, trombocitopenia, vômitos, fadiga, aumento da ALT, hipocalemia e hipersensibilidade.

As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante ocorreram em 7% dos pacientes recebendo Perjeta® (pertuzumabe) em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, após FEC, e em 8% dos pacientes recebendo Perjeta ® (pertuzumabe) em combinação com Herceptin® (trastuzumabe). As reações adversas mais comuns (>2%) que resultaram em uma descontinuação permanente de Perjeta® (pertuzumabe) foram disfunção ventricular esquerda, hipersensibilidade e neutropenia. A tabela 6 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta ® (pertuzumabe) para o câncer de mama no estudo TRYPHAENA.

Tabela 6 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® (pertuzumabe) no estudo TRYPHAENA

Perjeta® (pertuzumabe) Perjeta® (pertuzumabe) Perjeta® (pertuzumabe)

® ®

• Herceptin + Herceptin + TCH

(trastuzumabe)+ FEC seguido (trastuzumabe)+ docetaxel por Perjeta® (pertuzumabe) após FEC Classe de sistema + Herceptin® orgânico (trastuzumabe)+ docetaxel

n=72 n=75 n=76

Frequência% Frequência% Frequência%

Graus Graus Graus

Todos os graus Todos os graus Todos os graus

3–4 3–4 3–4

% % % % % % Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 36 0 36 0 42 4

Inflamação de 24 0 20 0 17 1

mucosas

Febre 17 0 9 0 16 0

Astenia 10 0 15 1 13 1

Edema periférico 11 0 4 0 9 0

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia 49 0 52 0 55 0

Rash (erupções 19 0 11 0 21 1

cutâneas)

Síndrome de 7 0 11 0 8 0

eritrodisestesia palmo-plantar

Pele seca 6 0 9 0 11 0

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia 61 4 61 5 72 12

Náusea 53 0 53 3 45 0

Vômito 40 0 36 3 39 5

Dispepsia 25 1 8 0 22 0

Constipação 18 0 23 0 16 0

Estomatite 14 0 17 0 12 0

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia 51 47 47 43 49 46

Leucopenia 22 19 16 12 17 12

Anemia 19 1 9 4 38 17

Neutropenia febril 18 18 9 9 17 17

Trombocitopenia 7 0 1 0 30 12

Distúrbios do sistema imune

Hipersensibilidade 10 3 1 0 12 3

Distúrbios do sistema nervoso

Dor de cabeça 22 0 15 0 17 0

Disgeusia 11 0 13 0 21 0

Tontura 8 0 8 1 16 0

Neuropatia periférica 6 0 1 0 11 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Mialgia 17 0 11 1 11 0

Artralgia 11 0 12 0 7 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispneia 13 0 8 3 11 1

Epistaxe 11 0 11 0 16 1

Tosse 10 0 5 0 12 0

Dor orofaringeal 8 0 7 0 12 0

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução de apetite 21 0 11 0 21 0

Distúrbios oculares

Aumento do 13 0 5 0 8 0

lacrimejamento Distúrbios psiquiátricos

Insônia 11 0 13 0 21 0

Exames complementares de diagnóstico

Aumento da ALT 7 0 3 0 11 4

® FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida / TCH=docetaxel, carboplatina, Herceptin (trastuzumabe)

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) no estudo TRYPHAENA: (Ptz= Perjeta® (pertuzumabe); H= Herceptin® (trastuzumabe); D=docetaxel; FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida; TCH = docetaxel, carboplatina e Herceptin ® [trastuzumabe])

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: distúrbio ungueal (10% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 6% no braço FEC / Ptz + H + D, e 9% no braço Ptz + TCH), paroníquia (0% no Ptz + H + FEC / Ptz + H + D e de 1% em ambos os braços FEC/ Ptz + H+D e Ptz + TCH), prurido (3% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 4% no braço FEC / Ptz + H + D, e 4% no braço Ptz + TCH).

Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (8,3% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 4,0% no braço FEC / Ptz + H + D, e 2,6% no braço Ptz + TCH), nasofaringite (6,9% no braço Ptz +H + FEC / Ptz + H + D, 6,7% no braço FEC / Ptz + H + D, e 7,9% no braço Ptz + TCH).

Tratamento adjuvante de câncer de mama (APHINITY)

As reações adversas descritas na tabela 7 foram identificadas em 4769 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo tratados no estudo APHINITY. Pacientes foram randomizados para receber Perjeta® (pertuzumabe) em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia ou placebo em combinação com Herceptin ® (trastuzumabe) e quimioterapia. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de qualquer terapia de estudo foram 13% em pacientes no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe) e 12% em pacientes no grupo tratado com placebo. Reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Perjeta ® (pertuzumabe) ou placebo ocorreram em 7% e 6%, respectivamente. As reações adversas mais comuns (>0,5%) que resultaram em descontinuação permanente em qualquer tratamento do estudo foram diminuição da fração de ejeção, neuropatia periférica, diarreia e insuficiência cardíaca. A tabela 7 evidencia reações adversas que ocorreram em, pelo menos, 10% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe).

Quando Perjeta® (pertuzumabe) foi administrado em combinação com Herceptin ® (trastuzumabe) e quimioterapia, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, fadiga, neuropatia periférica e vômitos. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, diarreia, queda na contagem de neutrófilos, queda na contagem de células brancas sanguíneas, anemia, leucopenia, fadiga, náusea e estomatite,

A incidência de diarreia, todos os graus, foi mais alta quando a quimioterapia foi administrada com a terapia alvo (61% no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe) vs. 34% no grupo tratado com placebo), e mais alta quando administrada com quimioterapia sem antraciclina (85% no grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) vs. 62% no grupo tratado com placebo) em comparação a terapia com antraciclina (67% no grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) vs. 41% no grupo tratado com placebo). A incidência de diarreia durante o período que a terapia alvo foi administrada sem quimioterapia foi 18% no grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) vs. 9% no grupo tratado com placebo. A duração mediana de diarreia de todos os graus foi de 8 dias para o grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) vs. 6 dias para o grupo tratado com placebo. A duração mediana de diarreia grau 3 foi 20 dias para o grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) vs. 8 dias no grupo tratado com placebo. Mais pacientes precisaram de hospitalização por diarreia como evento adverso grave no grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) (2,4%) do que no grupo tratado com placebo (0,7%).

Tabela 7 – Resumo das RADs que ocorreram em > 10% dos pacientes do grupo tratado com Perjeta ® (pertuzumabe) no estudo APHINITY Perjeta® (pertuzumabe) Placebo + Herceptin® + Herceptin® (trastuzumabe) (trastuzumabe) + quimioterapia + quimioterapia

Classe de sistema orgânico/ Reações n=2364 n=2405

adversas Frequência % Frequência %

Todos

Todos Graus os Graus

os graus 3–4 graus 3–4

% % % %

Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 49 4 44 3

Inflamação de mucosa 23 2 19 0,7

Astenia 21 1 21 2

Febre 20 0,6 20 0,7

Edema periférico 17 0 20 0,2

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia 67 <0,1 67 <0,1

Rash (erupção cutânea) 26 0,4 20 0,2

Prurido 14 0,1 9 <0,1

Pele seca 13 0,1 11 <0,1

Distúrbio ungueal 12 0,2 12 0,1

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia 71 10 45 4

Náusea 69 2 65 2

Vômito 32 2 30 2

Constipação 29 0,5 32 0,3

Estomatite 28 2 24 1

Dispepsia 14 0 14 0

Dor abdominal 12 0,5 11 0,6

Dor abdominal superior 10 0,3 9 0,2

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Anemia 28 7 23 5

Neutropenia 25 16 23 16

Neutropenia febril* 12 12 11 11

Distúrbios do sistema nervoso

Disgeusia 26 0,1 22 <0,1

Neuropatia periférica 33 1 32 1

Dor de cabeça 22 0,3 23 0,4

Parestesia 12 0,5 10 0,2

Tontura 11 0 11 0,2

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Artralgia 29 0,9 33 1

Mialgia 26 0,9 30 1

Dor nas extremidades 10 0,2 10 0,2

Infecções e infestações

Nasofaringite 13 <0,1 12 0,1

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Epistaxe 18 <0,1 14 0

Tosse 16 <0,1 15 <0,1

Dispneia 12 0,4 12 0,5

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução do apetite 24 0,8 20 0,4

Distúrbios vasculares

Rubor 20 0,2 21 0,4

Distúrbios oculares

Aumento do lacrimejamento 13 0 13 <0,1

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 17 0,3 17 <0,1

Exames complementares de diagnóstico

Queda na contagem de neutrófilos 14 10 14 10

Lesão, intoxicação e complicações por procedimentos

Lesão cutânea de radiação 13 0,3 11 0,3

Nesta tabela, “” indica uma reação adversa relatada em associação com um desfecho fatal.

Para as reações adversas que foram reportadas em ≥ 10% dos pacientes com, pelo menos, 5% de diferença entre os grupos tratado com Perjeta® (pertuzumabe) e tratado com placebo, no estudo APHINITY, a separação por quimioterapia informada é: (Ptz= Perjeta®; H= Herceptin® [trastuzumabe]; AC= antraciclinas; TCH=docetaxel, carboplatina e Herceptin® [trastuzumabe]; pla= placebo).

Distúrbios gastrintestinais: Diarreia (67% no braço Ptz+H+AC; 85% no braço Ptz+TCH; 41% no braço Pla+H+AC; 62% no braço Pla+TCH).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: Rash (26% no braço Ptz+H+AC, 25% no braço Ptz+TCH, 21% no braço Pla+H+AC, 19% no braço Pla+TCH), Prurido (14% no braço Ptz+H+AC, 15% no braço Ptz+TCH, 9% no braço Pla+H+AC, 9% no braço Pla+TCH).

As seguintes reações adversas clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo APHINITY:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia (9% no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe) vs. 9% no grupo tratado com placebo).

Infecções e infestações: infecção do trato superior respiratório (8% no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe) vs. 7% no grupo tratado com placebo), paroníquia (4% no grupo tratado com Perjeta® (pertuzumabe) vs. 2% no grupo tratado com placebo).

Reações adversas reportadas em pacientes recebendo Perjeta® (pertuzumabe) e Herceptin® (trastuzumabe) após a descontinuação de quimioterapia.

No estudo APHINITY, durante a fase apenas com a terapia alvo (Perjeta® (pertuzumabe) + Herceptin® [trastuzumabe]), todas as reações adversas no grupo tratado com Perjeta ® ocorreram em < 10% dos pacientes, com exceção de diarreia (18%), artralgia (15%), lesão cutânea por radioterapia (12%) e rubor (12%).

Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (BERENICE) No estudo BERENICE, quando Perjeta® (pertuzumabe) foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e paclitaxel por quatro ciclos após quatro ciclos de dose densa de doxorrubicina e ciclofosfamida (ddAC), as reações adversas mais comuns (> 30%) foram náusea, diarreia, alopecia, fadiga, constipação e dor de cabeça. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, queda na contagem de neutrófilos, queda na contagem de células sanguíneas brancas, anemia, diarreia, neuropatia periférica, aumento de alanina aminotransferase e náusea. Quando Perjeta® (pertuzumabe) foi administrado em combinação com Herceptin ® (trastuzumabe) e docetaxel por quatro ciclos após quatro ciclos de FEC, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, náusea, alopecia, astenia, constipação, fadiga, inflamação de mucosas, vômito, mialgia e anemia. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia febril, diarreia, neutropenia, queda na contagem de neutrófilos, estomatite, fadiga, vômito, inflamação de mucosas, sepse neutropênica e anemia. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante ocorreram em 14% para os pacientes recebendo Perjeta ® (pertuzumabe) em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e paclitaxel, após ddAC, e em 8% em pacientes recebendo Perjeta ® (pertuzumabe) em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) após FEC. As reações adversas mais comuns (>1%) que resultaram na descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante foram neuropatia periférica, queda na fração de ejeção, diarreia, neutropenia e reações relacionada à infusão. A tabela 8 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® (pertuzumabe) para o câncer de mama no estudo BERENICE.

Tabela 8 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® (pertuzumabe) no estudo BERENICE Perjeta® (pertuzumabe) Placebo + Herceptin® ® + Herceptin (trastuzumabe) (trastuzumabe) + docetaxel + docetaxel após ddAC após FEC n=199 n=198

Classe de sistema orgânico Frequência % Frequência %

Todos os Graus Todos os Graus

graus 3–4 graus 3–4

% % % %

Distúrbios gerais e condições do local de aplicação

Fadiga 58 1 38 5

Astenia 19 2 41 0

Inflamação de mucosas 22 1 37 4

Febre 15 0 18 0

Edema periférico 9 0 12, 1

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia 62 0 59 0

Rash (erupção cutânea) 14 0 11 0

Pele seca 14 0 10 0

Distúrbio ungueal 15 0 2 0

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar 6 0 10 0,5

Distúrbios gastrintestinais

Náusea 71 3 69 2

Diarreia 67 3 69 10

Constipação 35 0,5 38 0,5

Vômito 23 1 35 4

Estomatite 25 0 27 5

Dispepsia 19 0 16 0

Dor abdominal superior 6 0 13 0

Dor abdominal 5 0 10 0

Doença do refluxo gastroesofágico 12 0 2 0

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Anemia 27 3 30 3

Neutropenia 22 12 16 9

Neutropenia febril 7 7 17 17

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia 30 0,5 14 0,5

Disgeusia 20 0 19 0,5

Neuropatia periférica 42 3 26 0,5

Parestesia 15 0, 9 0

Tontura 12 0 8 0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Mialgia 20 0 33 1

Artralgia 20 0 21 1

Dor nas costas 10 0 9 0

Dor nas extremidades 10 0 8 0

Dor nos ossos 12 0,5 5 0

Infecções e infestações

Infecções do trato urinário 11 1 2 0

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Epistaxe 25 0 19 0

Dispneia 15 0,5 15 0,5

Tosse 20 0,5 9 0

Dor orofaríngea 10 0 8 0,5

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Redução do apetite 20 0 23 0

Distúrbios oculares

Aumento do lacrimejamento 9 0 18 0

Distúrbios psiquiátricos

Insônia 19 0 13 0

Distúrbios vasculares

Rubor 19 0 13 0

Exames complementares de diagnóstico

Queda na contagem de células sanguíneas 11 4 3 2

brancas Ferimento, envenenamento e complicações processuais

Reações relacionadas à infusão 16 1 13 1

ddAC = dose densa doxorrubicina, ciclofosfamida, FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida

As seguintes reações adversas foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante no estudo BERENICE: (Ptz= Perjeta® (pertuzumabe); H= Herceptin® (trastuzumabe); P=paclitaxel, ddAC=dose densa doxorrubicina e ciclofosfamida, D=docetaxel; FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: prurido (9% no braço ddAC/Ptz+H+P e 8% no braço FEC/Ptz+H+D), distúrbio ungueal (7% no braço ddAC/Ptz+ H+P e de 10% no braço FEC/Ptz+TH+D). Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (7% no braço ddAC/Ptz+ H+P e 2% no braço FEC/Ptz+H+D), nasofaringite (7% no braço ddAC/Ptz+H+P e 9% no FEC/Ptz+H+D), paroníquia (0,5 % no braço ddAC/Ptz+H+P, e 1 % no braço FEC/Ptz+H+D).

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas com o uso de trastuzumabe por via intravenosa. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. − Glomerulopatia − Trombocitopernia imune − Síndrome de lise tumoral (SLT): pacientes com carga tumoral significativa (por exemplo, metástases volumosas) podem estar sob mais risco. Pacientes podem apresentar hiperuricemia (quantidade elevada de ácido úrico no sangue), hiperfosfatemia (quantidade elevada de fosfato no sangue) e insuficiência renal aguda, que podem representar possível SLT. Profissionais da saúde devem considerar monitoramento adicional e / ou tratamento conforme indicado clinicamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE

MEDICAMENTO? Não há nenhuma experiência com superdose em estudos clínicos humanos. A dose mais alta testada é de 1200 mg de pertuzumabe/ 600 mg de trastuzumabe. Em caso de superdose os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e instituído tratamento sintomático apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro: 1.0100.0672

Produzido por: F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça

Importado e registrado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 CEP 04730-903 - São Paulo - SP CNPJ 33.009.945/0001-23

Serviço Gratuito de Informações - 0800 7720 289 www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE

V007_Pac

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bula

Data do Número do Data do Número do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula

expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS)* relacionadas

10463 -PRODUTO BIOLÓGICO - Solução injetável para

1529 - PRODUTO

Inclusão Inicial BIOLÓGICO - administração subcutânea

14/06/2022 4297087227 de Texto de 06/07/2020 2170079/20-6 13/12/2021 NA VP/VPS

Registro de 600 mg + 600 mg /10 ml Bula – Produto publicação no 1200 mg + 600 mg /15 ml Bulário RDC 60/12 10456 – 10456 – PRODUTO PRODUTO Solução injetável para BIOLÓGICO – VP BIOLÓGICO –

Notificação de Dizeres legais administração subcutânea

25/08/2022 4608269/22-4 25/08/2022 4608269/22-4 Notificação de 25/08/2022 VP/VPS

Alteração de VPS 600 mg + 600 mg /10 ml

Alteração de Texto Texto de Dizeres legais de 1200 mg + 600 mg /15 ml Bula – RDC Bula – RDC 60/12 60/12 10456 – VP 10456 – PRODUTO Quais os males PRODUTO Solução injetável para BIOLÓGICO – que este BIOLÓGICO – administração subcutânea

1733470/24-7 Notificação de 1733470/24-7 medicamento

19/12/2024 19/12/2024 Notificação de 19/12/2024 VP/VPS 600 mg + 600 mg /10 ml

Alteração de pode me causar? Alteração de Texto

Texto de VPS 1200 mg + 600 mg /15 ml

de Bula – RDC Reações Bula – RDC 60/12 60/12 adversas VP

• O que devo

10456 – 10456 – saber antes de

PRODUTO PRODUTO usar este

Solução injetável para

BIOLÓGICO – BIOLÓGICO – medicamento?

administração subcutânea

22/09/2025 1257137/25-5 Notificação de 22/09/2025 1257137/25-5 Notificação de 22/09/2025 - Dizeres Legais VP/VPS

600 mg + 600 mg /10 ml Alteração de Alteração de Texto 1200 mg + 600 mg /15 ml

Texto de Bula – de Bula – RDC VPS

RDC 60/12 60/12 - Advertências e

precauções

Phesgo® 600 mg + 600 mg / 10 ml: solução injetável para administração subcutânea Cada embalagem contém 1 (um) frasco-ampola de dose fixa com 600 mg de pertuzumabe e 600 mg de trastuzumabe em 10 ml de solução injetável (não reconstituir ou diluir).

Phesgo® 1200 mg + 600 mg / 15 ml: solução injetável para administração subcutânea Cada embalagem contém 1 (um) frasco-ampola de dose fixa com 1200 mg de pertuzumabe e 600 mg de trastuzumabe em 15 ml de solução injetável (não reconstituir ou diluir).

VIA SUBCUTÂNEA

USO ADULTO