Bio-manguinhos Trastuzumabe

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a Bio-Manguinhos Trastuzumabe.

Câncer de mama metastático Bio-Manguinhos Trastuzumabe está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores HER2- positivo:

• em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais

tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido

quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial Bio-Manguinhos Trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com Bio-Manguinhos Trastuzumabe

para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

1 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Câncer gástrico avançado Bio-Manguinhos Trastuzumabe em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

Bio-Manguinhos Trastuzumabe é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores mama e gástricos. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com Bio-Manguinhos Trastuzumabe e fornecerá as explicações de que você precisa sobre a atividade deste medicamento.

O tempo médio para verificar se a ação do Bio-Manguinhos Trastuzumabe está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

Bio-Manguinhos Trastuzumabe é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

A terapia com Bio-Manguinhos Trastuzumabe deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer. Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão arterial descontrolada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.

Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de trastuzumabe indicadas para adultos jovens.

Crianças A segurança e a eficácia de trastuzumabe em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Bio-Manguinhos Trastuzumabe deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoidrâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe, alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Bio-Manguinhos Trastuzumabe e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser

2 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com Bio-Manguinhos Trastuzumabe ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com Bio-Manguinhos Trastuzumabe ou dentro do período de 7 meses após a última dose de Bio-Manguinhos Trastuzumabe, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de Bio-Manguinhos Trastuzumabe, por favor, reporte imediatamente para o Serviço de atendimento do Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos Bio-Manguinhos 08000 210310. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta ao Bio-Manguinhos Trastuzumabe e no primeiro ano de vida do recém-nascido.

Não se sabe se o trastuzumabe pode afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com Bio-Manguinhos Trastuzumabe.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano[S4.1] e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Trastuzumabe possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com trastuzumabe (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão, vide item “Advertências e Precauções”, devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que o trastuzumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre trastuzumabe e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de trastuzumabe com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Antes de aberto, o Bio-Manguinhos Trastuzumabe deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Bio-Manguinhos Trastuzumabe em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição é incolor a amarelo pálido. A solução final é límpida a levemente transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudanção no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

3 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em solução salina para infusão intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e qualificados. Seu médico conhece os detalhes da administração e pode fornecer todas as informações necessárias.

Dosagem

Câncer de mama Uso semanal

As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel.

A dose inicial recomendada de Bio-Manguinhos Trastuzumabe é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomenda-se 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana por infusão intravenosa.

Uso a cada três semanas

A dose de ataque inicial é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas antes e depois de 6 mg/kg repetidas em intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de aproximadamente 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão pode ser reduzido para 30 minutos.

Câncer gástrico

Uso a cada três semanas

A dose de ataque inicial é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas antes e depois de 6 mg/kg repetidas em intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de aproximadamente 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão pode ser reduzido para 30 minutos.

Será necessária uma observação contínua durante a infusão de Bio-Manguinhos Trastuzumabe para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar esses sintomas. A infusão pode ser continuada quando os sintomas diminuírem.

Duração do tratamento

• Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com Bio-

Manguinhos Trastuzumabe até à progressão da doença.

• Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com Bio-Manguinhos Trastuzumabe durante 1 ano

ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.

Via de administração:

infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

4 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Seu médico saberá quando a próxima dose de Bio-Manguinhos Trastuzumabe deverá ser aplicada.

Em caso de dúvidas, procure orientação de um farmacêutico, seu médico ou cirurgião dentista.

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, o trastuzumabe pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir mostra as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe isolado ou em combinação com quimioterapia nos estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos.

Considerando que o trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes de quimioterapia e radioterapia, geralmente é difícil confirmar a relação causal dos eventos adversos para um determinado medicamento/radioterapia.

A categoria de frequência correspondente a cada reação adversa tem como base a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe em estudos clínicos

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum

Infecção Muito comum

Influenza (gripe) Comum

Faringite Comum

Sinusite Comum

Rinite Comum

Infecção do trato respiratóriao superior Comum

Infecção do trato urinário Comum

Sepse neutropênica (infecção generalizada) Comum

Distúrbios dos sistema sanguíneo Anemia Muito comum

e linfático Trombocitopenia (redução das plaquetas, que Muito comum auxiliam na coagulação do sangue)

Neutropenia febril Muito comum

Redução da contagem de células brancas Muito comum sanguíneas / leucopenia

Neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos Muito comum brancos, responsável pela defesa de infecções)

Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade (reações alérgicas) Comum

Choque anafilático (reações alérgicas graves, com Raro

5 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial)

Distúrbios metabólicos e Redução de peso Muito comum

nutricionais Aumento de peso Muito comum

Redução do apetite Muito comum

Distúrbios psiquiátricos Insônia Muito comum

Depressão Comum

Ansiedade Comum

Distúrbios do sistema nervoso Tontura Muito comum

Dor de cabeça Muito comum

Parestesia (sensibilidade alterada de uma região Muito comum do corpo, geralmente com formigamento ou dormência)

Hipoestesia (perda ou diminuiçao de sensibilidade Muito comum em determinada região do corpo)

Disgeusia (alteraçao do paladar) Muito comum

Hipertonia (aumento da rigidez muscular) Comum

Neuropatia periférica (distúrbio neurológico Comum periférico)

Sonolência Comum

Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Muito comum

Conjuntivite Muito comum

Distúrbios do ouvido e do Surdez Incomum

labirinto

6 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção (quantidade de Muito comum

sangue que o coração consegue enviar para a circulação) + Insuficiência cardíaca (congestiva) Comum (incapacidade do coração bombear a quantidade correta de sangue para o corpo, podendo gerar acúmulo de líquido no pulmão, abdômen e nos membros)

Cardiomiopatia (distúrbio do músculo cardíaco) Comum +1 Taquiarritmia supraventricular ( distúrbio do Comum ritmo cardíaco que ocasiona no aumento dos batimentos cardíacos) 1 Palpitação Comum

Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluidos Incomum entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como “pericárdio”)

Distúrbios vasculares Linfedema (inchaço provocado pelo acúmulo de Muito comum

um líquido denominado linfa)

Fogachos Muito comum +1 Pressão baixa Comum

Pressão alta Comum

Vasodilatação Comum +

Distúrbios respiratórios, torácicos Falta de ar Muito comum

e do mediastino: Epistaxe (sangramento nasal) Muito comum

Dor orofaríngea (dor na garganta) Muito comum

Tosse Muito comum

Rinorreia (coriza) Muito comum

Asma Comum

Distúrbio pulmonar Comum + Efusão pleural (acúmulo excessivo de fluido Comum entre as membranas que envolvem o pulmão)

Pneumonia Comum

Pneumonite (inflamação pulmonar) Incomum

Chiado Incomum

Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum

Vômito Muito comum

Náusea Muito comum

Dor abdominal Muito comum

7 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

Dificuldade de digestão Muito comum

Constipação Muito comum

Estomatite (inflamação da cavidade bucal) Muito comum

Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular (células do fígado) Comum

Icterícia (aumento de bilirrubinas que provocam Rara coloração amarelada em pele e mucosas)

Distúrbios de pele e de tecido Eritema (coloração avermelhada da pele) Muito comum

subcutâneo Rash (erupção cutânea) Muito comum

Alopecia (redução parcial ou total de pelos ou Muito comum cabelos em uma determinada área de pele)

Síndrome da eritrodisestesia palmoplantar Muito comum

Alterações nas unhas Muito comum

Acne Comum

Dermatite Comum

Pele seca Comum

Sudorese Comum

Rash maculopapular (erupção cutânea em em Comum grande parte do corpo)

Coceira Comum

Onicólise (descolamento das unhas) Comum

Urticária Incomum

Distúrbios musculoesqueléticos e Dor nas articulações Muito comum

do tecido conjuntivo Dor muscular Muito comum

Artrite (inflamação nas articulações) Comum

Dor nas costas Comum

Dor óssea Comum

Contrações musculares involuntárias Comum

Dor no pescoço Comum

Dor nas extremidades Comum

Distúrbios gerais e condições no Astenia (desânimo) Muito comum

8 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência

local de administração Dor torácica Muito comum

Calafrios Muito comum

Fadiga Muito comum

Mal-estar semelhante à gripe Muito comum

Reação relacionada à infusão Muito comum

Dor Muito comum

Febre Muito comum

Inchaço de mãos e pés Muito comum

Inflamação da mucosa Muito comum

Inchaço Comum

Indisposição Comum

Danos, intoxicação e Toxicidade nas unhas Muito comum

complicações de procedimentos

• As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.

• Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

Imunogenicidade

No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe IV. A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC)] e sobrevida livre de doença (DFS) e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) do trastuzumabe IV.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas

Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade

As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

9 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os níveis variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados. No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia). Reações graves (nível 3 ou superior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador. No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir uma outra quimioterapia). Reações graves (nível 3 ou superior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador. No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com trastuzumabe IV. Reações graves do nível 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de nível 4 ou 5. Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca

Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S 3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe.

Câncer de mama metastático

Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com trastuzumabe + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolando. Para a monoterapia com trastuzumabe, o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com trastuzumabe + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo trastuzumabe e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de nível 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC → P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC → P. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais. Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC → D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC → DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Nível 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC → D, AC → DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC → D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC → D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC → DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC → D e DCarbH).

10 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Quando o trastuzumabe foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada 0,6% dos pacientes no braço que receberam trastuzumabe por um ano após mediano acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com trastuzumabe por ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com trastuzumabe.

Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo iníciao de função cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância)

No estudo clínico central MO16432, o trastuzumabe foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m 2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com trastuzumabe. No estudo clínico central BO22227, trastuzumabe foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m 2); na mediana de acompanhamento excendendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com trastuzumabe IV.

Câncer gástrico avançado

A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo – quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo (FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo trastuzumabe, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.

Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue)

Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de trastuzumabe IV em monoterapia nos pacientes sob tratamento da doença metastática.

Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam trastuzumabe e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com) também foi aumentada em pacientes tratados com trastuzumabe mais docetaxel.

Câncer gástrico avançado Os eventos adversos mais frequentemente relatados de nível ≥ 3 que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1%

11 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema de órgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados abaixo:

Tabela 2 Eventos adversos de nível ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina trastuzumabe / fluoropirimidina / (N = 290) cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de (% de pacientes em cada braço de tratamento) tratamento)

Neutropenia(redução de um

tipo de glóbulo branco do 30% 27%

sangue)

Anemia 10% 12%

Neutropenia febril (febre na

vigência de redução de um 3% 5%

tipo de glóbulo branco)

Trombocitopenia 3% 5%

A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de nível ≥ 3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada nesta classe de sistema de órgãos foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.

Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço comparador.

Toxidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática de nível 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de trastuzumabe IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática de nível 3 ou 4, de acordo com os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada em pacientes que receberam trastuzumabe IV e paclitaxel do que nos pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% em comparação a 15%).

Não foi observada nenhuma toxicidade renal de nível 3 ou 4, segundo os critérios da OMS.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observada entre os dois braços de tratamento.

Diarréia

Câncer de mama

Dos pacientes tratados com trastuzumabe como monoterapia para o tratamento da doença metastática, 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, especialmente de gravidade leve a moderada, também foi observado em pacientes que receberam trastuzumabe em associação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente. No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com trastuzumabe apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado

No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participaram do braço de tratamento contendo trastuzumabe versus 80

12 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. Com base no critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que apresentaram nível de diarreia ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço de FP+H.

Infecção

Aumento na incidência de infecções, especialmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe.

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com trastuzumabe.

Tabela 3- Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização

Classe de sistema de órgão Reação Adversa

Distúrbios do sistema sanguíneo e Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação do sangue) linfático Trombocitopenia imune

Distúrbios do sistema imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque)

Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória)

Distúrbios metabólicos e nutricionais Síndrome de lise tumoral (destruição de células tumorais e sua liberação no organismo que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no sangue)

Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios)

Distúrbios do coração Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a circulação)

Taquicardia (aumento da frequência cardíaca)

Distúrbios respiratórios, torácicos e Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando mediastinais: estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar)

Redução na saturação de oxigênio

Insuficiência respiratória

Doença pulmonar intersticial

Infiltração pulmonar

Síndrome do desconforto respiratório agudo

Desconforto respiratório

Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial)

Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos)

Edema de laringe (inchaço na garganta)

13 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Condições renais e urinárias Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos rins)

Insuficiência renal (problema nos rins)

Gravidez, pós-natal e distúrbios Hipoplasia pulmonar (pulmão subdesenvolvido) perinatais Hipoplasia renal (rim subdesenvolvido)

Oligoidrâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída)

14 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Eventos adversos

A Tabela 4 indica os eventos adversos que foram historicamente relatados em pacientes que receberam trastuzumabe. Considerando que não há evidência da relação causal entre trastuzumabe e esses eventos, eles são considerados inesperados para fins de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 4- Eventos adversos Classe de sistema de órgão Evento Adverso

Infecções e Infestações Celulite (inflamação das células do tecido subcutâneo)

Erisipelas (um tipo de celulite)

Sepse (infecção geral do corpo)

Meningite

Bronquite

Herpes-zoster

Cistite (inflamação da bexiga)

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático Leucemia (câncer no sangue)

Distúrbios do sistema imune Anafilaxia

Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda repentina da pressão arterial)

Distúrbios psiquiátricos Pensamento anormal

Distúrbios do sistema nervoso Falta de coordenação motora

Paresia (disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais membros)

Distúrbio cerebrovascular (alteração no cérebro devido a distúrbios vasculares)

Edema cerebral

Letargia

Coma

Distúrbios auditivos e do labirinto Vertigem

Distúrbios do coração Efusão pericárdica (aumento excessivo da quantidade de líquido entre as duas camadas da membrana que reveste o coração, “água” no coração)

Bradicardia (redução da frequência cardíaca)

Pericardite (inflamação do pericárdio, membrana que reveste o coração)

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Soluço

Falta de ar ao realizar esforços

Distúrbios gastrintestinais Gastrite

Pancreatite (inflamação do pâncreas) 15 BUL_PAC_TRA_004

BIO-MANGUINHOS TRASTUZUMABE

(trastuzumabe) Modelo de Texto de Bula – Paciente

Classe de sistema de órgão Evento Adverso

Distúrbios hepatobiliares Insuficiência hepática (problema no fígado)

Distúrbios músculo-esquelético e do tecido conjuntivo Dor muscular e dor nos ossos

Distúrbios renais Disúria (dor ao urinar)

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Dor na mama

Distúrbios gerais e condições no local da administração Desconforto torácico

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A QUANTIDADE

INDICADA PARA ESTE MEDICAMENTO?

É muito improvável que você receba uma dose excessiva de Bio-Manguinhos Trastuzumabe. Se isso ocorrer, os principais sintomas correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos pelo seu médico, que saberá como tratá-los.

Em caso de uso de uma quantidade elevada deste medicamento, procure imediatamente ajuda médica e leve consigo a embalagem ou bula, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais instruções.

Pó liofilizado para solução injetável para infusão, Bio-Manguinhos Trastuzumabe 150 mg. pó liofilizado para solução para infusão 150 mg: cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para ser reconstituído e, posteriormente, diluído para infusão via intravenosa.

INFUSÃO VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO